O nouă tehnologie de screening identifică peptide care pot bloca permanent un factor esenţial în dezvoltarea cancerului. Descoperirea marchează un progres semnificativ în căutarea unor terapii inovatoare pentru cancer, deschizând calea către noi strategii de tratament pentru proteinele greu de abordat cu medicamentele tradiţionale.
Cercetătorii de la Universitatea Bath, din Anglia, au descoperit peptide capabile să dezactiveze permanent o proteină-cheie implicată în cancer, utilizând o tehnologie nouă de testare care le permite să identifice molecule eficiente direct în interiorul celulelor.
Ei au dezvoltat primii inhibitori peptidici ireversibili care blochează proteina cJun, un factor esenţial în dezvoltarea cancerului.
Folosind o nouă metodă de screening, aceştia au reuşit să identifice peptide capabile să dezactiveze permanent această proteină, considerată anterior imposibil de tratat.
Factorii de transcripţie, proteine care reglează expresia genelor, joacă un rol critic în dezvoltarea cancerului. Deşi au fost făcute numeroase încercări de a concepe medicamente care să blocheze aceste proteine, majoritatea nu au avut succes. În ultimii ani, atenţia cercetătorilor s-a îndreptat către peptide – lanţuri scurte de aminoacizi – ca soluţie potenţială pentru aceste proteine dificil de ţintit.
Acum, echipa de la Universitatea Bath a dezvoltat o metodă avansată pentru a descoperi peptide care se leagă selectiv şi ireversibil de factorii de transcripţie în interiorul celulelor. Prin această tehnică, au reuşit să blocheze activitatea cJun, un factor de transcripţie asociat cu proliferarea necontrolată a celulelor canceroase.
Publicată în jurnalul Advanced Science, cercetarea se bazează pe o platformă inovatoare de descoperire a medicamentelor, denumită Test de blocare a transcripţiei (Transcription Block Survival/TBS assay). Aceasta permite testarea unui număr mare de peptide pentru a le găsi pe cele care pot „dezactiva" factorii de transcripţie implicaţi în cancer.
Anterior, echipa identificase inhibitori reversibili ai proteinei cJun, însă acest nou studiu a dus la descoperirea unor peptide care se leagă ireversibil de această proteină, blocând-o permanent.
Cum funcţionează inhibitorul
Proteina cJun este alcătuită din două jumătăţi identice care se leagă de ADN pentru a modifica expresia genelor. În cancer, cJun poate deveni hiperactivă, contribuind la creşterea necontrolată a celulelor. Cercetătorii au conceput un inhibitor peptidic care se ataşează de o jumătate a proteinei cJun, împiedicând-o să formeze perechi şi să se lege de ADN.
După ce au reuşit să creeze un inhibitor care se leagă de factorul de transcripţie, cercetătorii l-au modificat astfel încât să se lege ireversibil de celulele cancerului.
„Inhibitorul funcţionează asemenea unui harpon care se prinde de ţintă şi nu mai eliberează – se leagă ferm de cJun şi îl împiedică să interacţioneze cu ADN-ul. În trecut, am descoperit inhibitori reversibili, dar acesta este primul inhibitor peptidic care blochează ireversibil un factor de transcripţie”, a explicat dr. Andy Brennan, autorul principal al studiului şi cercetător la Departamentul de Ştiinţe ale Vieţii al Universităţii Bath.
Inhibitorii au fost testaţi direct în celulele canceroase, ceea ce înseamnă că au fost identificate doar peptide non-toxice.
Testarea şi screening-ul cu TBS
În cadrul testelor, cercetătorii au introdus secvenţe ADN specifice pentru cJun în gene esenţiale ale celulelor cultivate în laborator. Atunci când cJun se leagă de acest gene, împiedică funcţionarea normală a celulelor, provocând moartea acestora. În schimb, dacă cJun este blocată de inhibitorul peptidic, activitatea genei este restaurată, iar celulele supravieţuiesc.
„Multe molecule candidate la statutul de medicament se dovedesc toxice sau incapabile să penetreze celulele canceroase. Însă platforma noastră permite testarea activităţii peptidelor direct în interiorul celulei, evitând numeroasele obstacole asociate medicamentelor bazate pe molecule mici sau anticorpi”, a precizat profesorul Jody Mason, specialist în biochimie la Universitatea Bath şi director ştiinţific al Revolver Therapeutics.
Această metodă verifică dacă inhibitorul funcţionează într-un mediu celular real, unde există proteaze şi alte proteine care pot interfera cu activitatea peptidelor, în timp ce evaluează şi toxicitatea acestora, a explicat el.
Cercetătorii speră ca această tehnologie să ducă la descoperirea unor noi candidaţi pentru tratamentul cancerului, inclusiv pentru proteine care au fost considerate anterior imposibil de ţintit cu medicamente.
După ce au demonstrat că inhibitorii descoperiţi pot pătrunde în celule canceroase şi acţionează cu selectivitate asupra ţintei, echipa de cercetare se pregăteşte acum să testeze eficacitatea acestora în modele preclinice de cancer.
