Analizând milioane de cazuri de cancer, cercetătorii de la Universitatea Stanford au identificat sute de variante genetice care impulsionează activ creşterea tumorilor.
O echipă de oameni de ştiinţă de la Stanford au identificat 380 de variante genetice cheie care influenţează semnificativ dezvoltarea cancerului, filtrând prin seturi vaste de date pentru a separa mutaţiile cu impact de cele irelevante.
Aceste variante reglează genele legate de repararea ADN-ului, producţia de energie şi interacţiunile sistemului imunitar, aruncând o lumină nouă asupra riscurilor de cancer moştenite.
Surprinzător, genele legate de inflamaţie au apărut, de asemenea, ca potenţiale motoare ale cancerului. Această cercetare marchează un pas important către un screening genetic precis şi strategii de prevenire personalizate.
Descoperirea riscului genetic de cancer
Mii de mici modificări în secvenţa ADN a genomului uman au fost asociate cu un risc crescut de cancer. Cu toate acestea, până în prezent, nu a fost clar care dintre aceste modificări contribuie în mod direct la creşterea necontrolată a celulelor care defineşte boala şi care sunt doar coincidenţe sau factori minori.
Cercetătorii de la Stanford au efectuat prima analiză pe scară largă a acestor modificări genetice moştenite, cunoscute sub numele de variante cu o singură nucleotidă.
Studiul lor a identificat aproape 400 de variante care joacă un rol-cheie în declanşarea şi susţinerea creşterii cancerului. Aceste variante influenţează mai multe căi biologice critice, inclusiv cele care controlează repararea ADN-ului, producţia de energie şi modul în care celulele interacţionează cu micro-mediul lor.
Căi biologice comune şi creşterea cancerului
Prin evidenţierea acestor factori genetici comuni, descoperirile ar putea deschide calea către noi strategii de prevenire sau încetinire a creşterii cancerului.
Cercetătorii consideră, de asemenea, că aceste cunoştinţe ar putea îmbunătăţi screening-ul genetic, ajutând la o mai bună evaluare a riscului de apariţie a cancerului pe parcursul vieţii unui individ.
Anumite variante, dacă sunteţi suficient de ghinionist să le moşteniţi de la părinţi, vă pot creşte riscul de a dezvolta multe dintre tipurile de cancer, spun cercetătorii.
„Am investigat compendii mari de informaţii de la milioane de persoane diagnosticate cu oricare dintre cele mai frecvente 13 tipuri de cancer, care constituie peste 90% din toate malignităţile umane”, a declarat dr. Paul Khavari, preşedinte al departamentului de dermatologie, şi profesor la facultatea de medicină a Universităţii Stanford, autorul principal al cercetării, care a fost publicată luni, în revista Nature Genetics.
Această firltrare enormă de date le-a permis cercetătorilor să identifice 380 de variante care controlează expresia uneia sau mai multor gene asociate cancerului.
Riscurile pe care le moştenim
Studiul s-a axat pe secvenţele de ADN moştenite la concepţie, cunoscute sub numele de genomul germinal al unei persoane, şi nu pe mutaţiile care se pot acumula pe parcursul vieţii unei persoane, pe măsură ce celulele se divid în timpul dezvoltării sau pentru a repara leziunile.
Exemple bine cunoscute de mutaţii ereditare asociate cancerului sunt genele BRCA1 şi BRCA2 care conferă un risc semnificativ crescut de cancer de sân şi ovarian. Cu toate acestea, doar câteva dintre aceste mutaţii foarte cunoscute sunt utilizate în prezent pentru a estima riscul de cancer.
Variantele identificate acum de echipa Stanford nu se află în aşa-numitele gene „codificatoare”, care codifică instrucţiunile de producere a proteinelor, care fac mare parte din activitatea organismului. În schimb, acestea se află în regiuni de reglare care controlează dacă, când şi cât de mult sunt exprimate aceste gene. Adesea, aceste regiuni de reglare influenţează expresia genelor din apropiere; uneori, influenţează genele îndepărtate.
În 2020, echipa a lansat un proiect de cercetare finanţat de Institutul Naţional de Cercetare a Genomului Uman pentru a dezvolta Atlasul Variantelor de Reglare în Boli pentru a identifica variantele legate de riscul de a dezvolta 42 de boli complexe comune, inclusiv cancere, a dezvolta scoruri de risc individualizate pentru fiecare boală pentru a ajuta la screening şi prevenţie, şi a sugera noi strategii de tratament.
O nouă abordare a înţelegerii riscului de cancer
Studiile anterioare, cunoscute sub denumirea de studii de asociere la nivelul întregului genom, au identificat variantele care se regăsesc mai des la persoanele cu anumite tipuri de cancer decât la semenii lor fără cancer - un fel de măsurătoare a vinovăţiei prin asociere. Dar aceste studii numeroase nu reuşesc să dovedească faptul că variaţiile modifică activitatea regiunii de reglare în moduri care cresc sau reduc expresia genelor pe care le reglează; de asemenea, nu identifică care sunt genele afectate.
Echipa Stanford au adoptat acum o abordare diferită. Ei au adunat peste 4.000 de variante suspecte identificate prin studii de asociere la nivel de genom (GWAS) în 13 tipuri de cancer şi au ataşat aceste regiuni de reglare - împreună cu secvenţe de control - la secvenţe ADN, fiecare cu un cod de bare unic. Aceştia au efectuat apoi ceea ce se numeşte teste de raportare masive paralele pentru a determina variantele care au schimbat expresia secvenţei etichetate cu bare în tipul de celulă relevant, testând, de exemplu, variantele asociate cu cancerul pulmonar în celulele pulmonare umane.
Reducerea miilor de variante potenţiale la câteva sute de regiuni de reglare funcţionale a permis cercetătorilor să combine informaţii din baze de date preexistente privind plierea ADN-ului, profiluri de expresie genică specifice ţesuturilor şi altele pentru a identifica aproximativ 1.100 de gene ţintă susceptibile de a juca un rol în dezvoltarea cancerului. Unele sunt specifice unui anumit tip de cancer, în timp ce altele par să crească riscul mai multor tipuri de cancer.
„Multe dintre aceste gene au sens în contextul a ceea ce ştim despre dezvoltarea cancerului”, a explicat dr. Khavari. Potrivit medicului, unele sunt implicate în căile de moarte celulară, iar altele afectează modul în care celulele interacţionează cu mediul extracelular, de exemplu. Una dintre cele mai proeminente căi este implicată în funcţia mitocondriilor celulare - mici fabrici de energie celulară care susţin creşterea şi diviziunea celulară.
Rolul sistemului imunitar în dezvoltarea cancerului
Cercetătorii de la Stanford au găsit şi lucruri care i-au surprins.
„O cale care a ieşit cu adevărat în evidenţă include o serie de gene strâns asociate cu inflamaţia”, explică dr. Khavari. Deşi a fost stabilită o legătură între inflamaţie şi cancer, nu a fost clar ce conducea acest proces - celulele canceroase sau sistemul imunitar. Această descoperire sugerează că ar putea exista o comunicare încrucişată între celule şi sistemul imunitar care determină inflamaţia cronică şi creşte riscul de cancer, a explicat medicul.
Viitorul depistării şi prevenirii cancerului
În cele din urmă, cercetătorii au utilizat tehnici de editare genetică în celule canceroase crescute în laborator pentru a demonstra că până la jumătate dintre variante sunt necesare pentru a susţine creşterea continuă a cancerului. Ei se aşteaptă ca rezultatele studiului să fie o rampă de lansare pentru cercetătorii din întreaga lume care doresc să înţeleagă riscul de cancer moştenit şi să dezvolte noi terapii.
„Avem acum o hartă de primă generaţie care cartografiază variantele funcţionale cu un singur nucleotid ce determină riscul de cancer pe viaţă al unei persoane”, a adăugat dr. Khavari.
Cercetătorii se aşteaptă ca aceste informaţii să fie încorporate în testele de screening genetic din ce în ce mai informative care vor deveni disponibile în următorul deceniu pentru a ajuta la determinarea persoanelor care prezintă cel mai mare risc pentru multe tipuri de boli genetice complexe, inclusiv cancerul.
Această abordare generală poate ajuta la furnizarea unei evaluări individualizate a riscului pentru bolile comune pentru a ghida intervenţiile, cum ar fi schimbările stilului de viaţă, preventivele farmacologice şi screeningul diagnostic.
