Cercetători americani au descoperit mecanismele moleculare care stau la baza unei mutaţii genetice rare, ce creşte riscul de boli hepatice severe, potrivit rezultatelor publicate în Molecular Cell. Studiul ar putea indica potenţiale obiective terapeutice pentru tratarea bolii.
O mutaţie genetică rară care duce la un deficit de alfa-1 antitripsină (AAT), poate creşte riscul de a dezvolta mai multe boli, inclusiv boli hepatice severe. În Statele Unite, o persoană din 3.500 este diagnosticată anual cu o tulburare genetică.
Proteina AAT este sintetizată de ficat şi intră apoi în sânge pentru a proteja ficatul, plămânii şi alte organe de infecţie. Un deficit de AAT în sânge provoacă o acumulare de proteine în ficat, ceea ce duce la o toxicitate proteică care poate pune viaţa în pericol.
Deficitul de AAT (DAAT/AATD) este o afecţiune moştenită şi este cauzat de o mutaţie a genei alfa 1-antitripsină, principalul inhibitor al proteazelor serice serină 1A, SERPINA1, gena care codifică AAT. La scară moleculară, în urma mutaţiei rezultă proteine toxice care se acumulează în reticulul endoplasmatic al hepatocitelor - celule hepatice specializate - şi declanşează un mecanism de apărare celular, respectiv un răspuns proteic desfăşurat, UPR, care înseamnă, de fapt, o semnalizare celulară foarte rapidă ce permite reticulului endoplasmatic dur (RER) să comunice cu nucleul celular pentru a realiza adaptarea la stresul celular.
UPR joacă un rol esenţial în restabilirea funcţiei normale a celulei, pentru că ordonă celulelor să oprească sinteza de noi proteine, pentru a degrada proteinele pliate greşit şi pentru a activa căile benefice de semnalizare celulară. Eşecul declanşării răspunsului proteic desfăşurat duce la o acumulare de proteine care împiedică mecanismul UPR ceea ce induce apoptoza, moartea celulelor, precum şi deteriorarea ţesutului sau organelor înconjurătoare - în acest caz, ficatul.
Mecanismele moleculare care determină modul în care răspunsul proteic desfăşurat selectează adaptarea la stres sau apoptoza au rămas necunoscute până acum.
În studiul actual, cercetătorii au folosit imunofluorescenţa pentru a studia liniile celulare hepatice la modelele de şoareci cu boală hepatică indusă de AAT.
Ei au descoperit că acumularea de proteine desfăşurate stimulează expresia unei enzime metabolice care leagă ARNm, N6-adenozin-metiltransferaza-14, sau METTL14, în modelele de şoareci. Totodată, METTL14 a suprimat apoptoza indusă de proteina CHOP din familia C/EBP şi a stimulat adaptarea la stres a reticulului endoplasmatic.
„Şoarecii cărora li s-a şters gena METTL14 din ficat au fost foarte predispuşi la toxicitate proteică şi stres asupra reticulului endoplasmatic indus de deficitul de AAT, cât şi la leziuni hepatice induse de DAAT", a spus prof. Deyu Fang, cercetător şi profesor de patologie la Northwestern Medicine, care a condus studiul.
Cercetătorii au încrucişat modelele de şoareci transgenici cu gena METTL14 inactivă cu modele de şoareci de control pentru boala hepatică indusă de AAT şi au descoperit că modelele de şoareci cu gena METTL14 inactivă au supravieţuit doar 14 săptămâni. Acest lucru sugerează că eliminarea proteinei CHOP a protejat şoarecii cu gena METTL14 inactivă de leziunile hepatice cauzate de acumulările de proteine, spun autorii studiului.
