Oamenii de ştiinţă au descoperit o nouă modalitate de a viza cancerele greu de tratat. Descoperirea recentă privind structura unei proteine implicate în repararea ADN-ului oferă noi perspective în dezvoltarea terapiilor împotriva cancerului. Constatările ar putea oferi o explicaţie pentru supravieţuirea anumitor celule tumorale, în ciuda defectelor în mecanismele de reparare a ADN-ului, şi ar putea sta la baza unor tratamente mai eficiente, capabile să vizeze celulele canceroase fără a afecta ţesuturile sănătoase.
Un studiu recent, realizat de Universitatea din Iowa, a identificat o structură dublă, de tip inel, a proteinei RAD52 - implicată în procesele de reparare a ADN-ului - care are un rol-cheie în protejarea replicării ADN-ului în celulele canceroase cu mecanisme de reparare deficitare.
Această descoperire deschide noi perspective în dezvoltarea unor terapii anti-cancer eficiente, mai ales pentru tumorile rezistente la tratamentele actuale, cum sunt inhibitorii PARP. Noua structură a RAD52 ar putea permite crearea unor medicamente ţintite, capabile să distrugă celulele canceroase fără a afecta ţesuturile sănătoase.
Cercetarea a dezvăluit structura surprinzătoare a proteinei RAD52 atunci când se leagă de ADN-ul aflat în replicare, stabilizându-l. Această perspectivă nouă asupra structurii şi funcţiei complexului RAD52-ADN ar putea sprijini dezvoltarea unor terapii inovatoare împotriva cancerului.
RAD52 este considerată o ţintă valoroasă pentru tratamentul cancerelor care prezintă deficienţe în mecanismele de reparare a ADN-ului, inclusiv unele forme de cancer de sân, ovarian şi glioblastom.
Potrivit autorilor, RAD52 este o ţintă atractivă deoarece, deşi nu este esenţială pentru celulele sănătoase, devine crucială pentru supravieţuirea celulelor canceroase cu deficienţe de reparare genetică, precum cele cu mutaţii BRCA1 şi BRCA2.
Cancerele cu astfel de deficienţe se bazează pe proteine alternative pentru a compensa căile de reparare afectate, ceea ce le permite să continue să se multiplice, chiar şi atunci când suferă daune continue ale ADN-ului. RAD52 este una dintre aceste proteine de rezervă. Prin urmare, moleculele care inhibă RAD52 pot reprezenta o strategie eficientă de tratament, spun cercetătorii în acest studiu.
Un studiu condus de Universitatea din Iowa dezvăluie structura adoptată de proteina de reparare a ADN-ului, RAD52, în timp ce se leagă şi protejează ADN-ul replicat în celulele în diviziune. Credit: Maria Spies, Universitatea Iowa, 3 aprilie 2025
S-a demonstrat deja că inhibitorii RAD52 pot distruge selectiv celulele canceroase şi pot reduce toxicitatea asociată radioterapiei şi chimioterapiei. Acest efect este similar cu cel al primelor medicamente aprobate pentru tratarea cancerelor cu deficienţe BRCA1/2 – inhibitorii PARP – utilizaţi deja la nivel clinic. Deşi aproape 15% dintre pacienţii trataţi cu olaparib, un inhibitor PARP, rămân fără boală mai mult de cinci ani, mulţi dezvoltă rezistenţă în decurs de un an.
Vizarea RAD52, fie independent, fie în combinaţie cu inhibarea PARP, poate extinde opţiunile terapeutice disponibile. Totuşi, pentru a dezvolta medicamente eficiente care să inhibe RAD52, este necesară o înţelegere detaliată a funcţiei acestei proteine la nivel molecular, structural şi celular.
Faptul că RAD52 este aparent inutilă în celulele normale, dar esenţială în cele canceroase cu deficienţe de reparare ale ADN-ului propriu, oferă atât o oportunitate, cât şi o provocare, spun cercetătorii. Avantajul constă în potenţialul de a distruge celulele maligne fără efecte negative semnificative asupra celor sănătoase. Provocarea este identificarea precisă a funcţiilor şi caracteristicilor care ar trebui vizate.
Echipa coordonată de Maria Spies, doctor în ştiinţe, profesor de biochimie şi biologie moleculară la colegiul de medicină Carver, din cadrul Universităţii din Iowa, şi autor principal al studiului, publicat pe 2 aprilie în revista Nature, a colaborat cu specialişti în medicină moleculară de la Istituto Superiore di Sanità, din Roma, pentru a obţine informaţii despre structura şi funcţiile esenţiale ale RAD52, care pot contribui la dezvoltarea de modalităţi specifice de inhibare a acestei proteine.
Anterior, echipa a descoperit că RAD52 este importantă pentru protejarea furcilor (structurilor) de replicare ale ADN-ului, o funcţie care pare a facilita supravieţuirea celulelor canceroase.
În noul studiu, echipa a utilizat microscopia crio-electronică pentru a arăta că proteinele RAD52 formează o structură neaşteptată, similară unui tambur, compusă din două inele a câte 11 subunităţi, care se leagă de cele trei ramificaţii ale furcii de replicare a ADN-ului, rearanjând această structură şi protejând-o împotriva degradării.
O furcă de replicare este o structură în formă de Y care se formează în timpul procesului de replicare a ADN-ului, adică atunci când celula copiază materialul genetic înainte de diviziune. Imaginează-ţi că ADN-ul este o scară răsucită (dublu helix), iar pentru a fi copiat, această scară trebuie desfăcută în două jumătăţi. În acel punct unde spirala ADN-ului se desface, se formează ceea ce se numeşte furcă de replicare - o zonă activă unde mai multe enzime „lucrează” pentru a copia fiecare catenă de ADN.
Dubla spirală de ADN se separă în cele două catene componente formând o structură în formă de Y numită: „furcă de replicare".
Pentru a obţine imaginea, cercetătorii au creat un substrat de ADN care imită o furcă de replicare oprită*.
Acesta a fixat complexul RAD52, aducând cele două inele împreună cu cele trei braţe ale ADN-ului. Atât ADN-ul monocatenar, cât şi cel dublu catenar au interacţionat cu RAD52, stabilizând întreaga structură şi permiţând obţinerea unei imagini 3D detaliate.
Folosind microscoape special construite, echipa a putut urmări interacţiunile RAD52-ADN la nivelul unei singure molecule, observând că protecţia structurii de replicare are loc prin mecanisme dinamice.
Deşi structura cu un singur inel mai fusese observată, aceasta este pentru prima dată când a fost observată o imagine a celor două inele acţionând împreună pe ADN într-un mod neaşteptat, scriu cercetătorii. Această nouă configuraţie oferă indicii despre regiunile-cheie ale proteinei care ar putea fi vizate în viitoarele strategii terapeutice.
Echipa are deja molecule mici care se leagă şi inhibă RAD52, dar acestea trebuie rafinate şi modificate pentru a fi transformate în medicamente eficiente şi sigure. Rezultatele obţinute prin metode structurale şi biofizice au fost completate de analize computaţionale şi imagistică celulară avansată realizate în colaborare cu echipa din Roma. Împreună, aceste cercetări au demonstrat importanţa arhitecturii cu două inele a RAD52 în protejarea replicării ADN-ului şi în supravieţuirea celulelor tumorale.
Acest studiu şi cunoştinţele acumulate deschid calea pentru cercetări viitoare privind funcţiile RAD52 şi modul său de reglare, oferind noi ţinte pentru inhibarea acestei proteine. Cercetătorii speră că aceste informaţii vor contribui la dezvoltarea de noi inhibitori RAD52 şi la valorificarea potenţialului său ca ţintă terapeutică în oncologie.
*Furca de replicare oprită apare atunci când procesul de copiere a ADN-ului este încetinit sau blocat temporar din cauza unor obstacole sau stres celular. Această oprire nu înseamnă neapărat că replicarea s-a încheiat definitiv, ci că furca de replicare (structura activă unde ADN-ul este copiat) nu mai poate avansa normal, ceea ce înseamnă că procesul de desfacere sau copiere se blochează.
