Cercetătorii de la Şcoala de Medicină a Case Western Reserve University au descoperit că un medicament pentru malarie numit artemisinin ar putea ajuta la prevenirea pierderii auzului asociată cu afecţiuni genetice.
Abilitatea de a auzi depinde de proteine ce ajung la membrana exterioară a celulelor senzoriale în urechea internă. Dar în anumite tipuri de pierderi ereditare ale auzului, mutaţii ale proteinei o împiedică să ajungă la aceste membrane.
Într-un studiu recent, cercetătorii au descoperit că medicamentul clasic împotriva malariei ar putea ajuta celulele senzoriale ale urechii interne să recunoască şi să transporte o proteină esenţială către membrane specializate, folosind căi stabilite înăuntrul celulei.
Celulele senzoriale ale urechii interne sunt marcate de proiecţii asemănătoare firului de păr la suprafaţă, numite celule ciliate. Celulele ciliate transformă sunetul şi vibraţiile induse de mişcare în semnale electrice ce sunt transportate prin nervi şi traduse în creier ca informaţii folosite pentru auz şi echilibru.
Forma mutantă a proteinei clarin1 face celulele ciliate incapabile să recunoască şi să transporte către membrane esenţiale pentru auz folosind căi tipice înăuntrul celulei. În schimb, majoritatea proteinelor mutante proteinele rămân prinse înăuntul celulelor ciliale, unde sunt ineficiente şi dăunătoare supravieţuirii celulei. Secreţia defectuoasă clarin1 poate apărea la persoanele cu sindromul Usher, o cauză genetică comună a pierderii auzului şi vederii.
Studiul a arătat că artemisinin restaurează funcţia celulelor senzoriale ale urechii interne - şi astfel auzul şi echilibrul – la peşti modificaţi genetici pentru a avea versiuni umane ale unei proteine esenţiale pentru auz.
Autorul studiului, dr. Kumar N. Alagramam, profesor asociat la Case Western Reserve University School of Medicine Department of Otolaringology, a studiat metode de a face proteinele mutante clarin1 să ajungă la membranele celulare pentru a îmbunătăţi auzul pentru persoanele cu sindromul Usher.
”Am ştiut că proteinele mutante nu reuşesc să ajungă la membrana celulară, cu excepţia pacienţilor cu această mutaţie care se nasc cu auz. Acest lucru sugerează că cel puţin o fracţiune a proteinei mutante trebuie să ajungă la membranele celulare în urechea internă. Dacă putem înţelege cum proteina mutantă clarin1 este transportată la membrană, putem apoi să exploatăm terapeutic acest mecanism”, a spus el, citat de sciencedaily.com.
Pentru studiul PNAS, echipa lui Alagramam a creat câteva modele de peşti de laborator. Ei au schimbat genele ce codifică clarin1 cu versiuni umane – fie clarin1 normală, fie clarin1 ce conţine mutaţii găsite la oamenii cu un tip al sindromului Usher, ce poate duce la o pierdere profundă a auzului.
Peştii zebră oferă câteva avantaje pentru studierea auzului. Larvele lor sunt transparent, făcând uşoară monitorizarea formei şi funcţiei celulelor urechii intterne. Genele lor sunt de asemenea aproape identice cu cele ale oamenilor – în mod particular atunci când este vorba de genele de la baza auzului. Înlocuirea clarin1 a peştilor zebră cu clarin1 uman a format un model chiar mai precis.
Cercetătorii au găsit căile de secreţie neobişnuite celulare pe care le căutau prin folosirea unor etichete florescente pentru a urmări clarin1 umană mişcându-se prin celulele ciliate ale peştilor zebră. Clarin1 mutantă ajunge la membranele celulare folosind proteine şi mecanisme de transport înăuntrul celulei, în mod normal rezervate pentru proteinele rămase blocate în anumite comportamente celulare.
”Din câte ştim, aceasta este prima dată când o proteină umană mutantă asociată cu pierderea auzului a fost escortată de căi neobişnuite de secreţie celulară. Acest mecanism ar putea scoate la iveală procesul de la baza pierderii auzului asociată cu alte proteine ale membranelor mutante”, a adăugat Alagramam.
Studiul a arătat că majoritatea proteinelor mutante clarin1 rămân blocate înăuntrul unei reţele de tubuli dinăuntrul celulei, analog treptelor şi coridoarelor ce ajută proteinele, inclusiv clarin1, să se deplaseze dintr-un loc în altul. Echipa a presupus că eliberarea acestor proteine mutante din această reţea tubulară ar fi terapeutică şi au testat două medicamente pentru acest scop: thapisgargin (medicament împotriva cancerului) şi artemisinin (medicament împotriva malariei).
Medicamentele au permis larvelor peştilor zebră să elibereze proteinele blocate şi să aibă niveluri mai ridicate de clarin1 în membrane; dar artemisinin a fost cel mai eficient dintre cele două. Nu numai că medicamentul a ajutat clarin1 mutantă să ajungă la membrană, dar funcţiile auzului şi echilibrului au fost păstrate mai bine la peştii trataţi cu medicamentul împotriva malariei.
Pentru peştii zebră, supravieţuirea depinde de un comportament de înot normal, adică de echilibru şi de abilitatea de a detecta mişcările în apă, ambele fiind legate de funcţia celulelor ciliate. Ratele supravieţuirii pentru peştii zebră cu clarin1 mutantă au sărit de la 5% la 45% după tratamentul cu artemisinin.
”Raportul subliniază potenţialul artemisinin de a diminua pierderea auzului şi vederii cauzată de mutaţile clarin1. Acestui medicament i se poate atribui şi alt scop, cu un profil sigur, pentru a trata pacienţii cu sindromul Usher”, a mai explicat Alagramam.
El a adăugat că mecanismul de secreţie neconvenţional şi activarea acelui mecanism prin folosirea artemisinin sau altor medicamente similare ar putea fi de asemenea relevante pentru alte afecţiuni genetice ce implică agregarea proteinelor mutante ale membranelor în reţeaua tubulară a celulelor, inclusiv tulburări senzoriale sau non-senzoriale.
