O echipă de omeni de ştiinţă de la universitatea Carolina de Nord, Chapel Hill, şi Unc Lineberger Comprehensive Cancer Center a descoperit că enzima EZH2, care modulează cromatina, are un rol în dezvoltarea cancerului. Ei au dezvoltat o nouă abordare terapeutică cu un inhibitor puternic cu molecule mici al acestei enzime.
Anumite cancere de sânge, printre care şi leucemiile acute, dispun de mai multe mecanisme care susţin creşterea celulelor canceroase agresive. Printre aceste mecanisme se numără şi cele acţionate de enzima EZH2, care modulează cromatina, şi de cMyc, un factor principal cauzator de cancer. Oamenii de ştiinţă au reuşit să arate acum că aceşti doi factori se pot combina unul cu celălalt, modulând programe specifice de expresie a genelor celulelor canceroase.
Pentru a dezvolta mijloace farmacologice care să ţintească EZH2 şi cMyc, cercetătorii au proiectat o nouă moleculă mică, MS177, folosind tehnologia himeră de ţintire a procesului de proteoliză, PROTAC - o tehnologie de degradare a proteinelor. MS177 vizează atât EZH2, cât şi cMyc şi, poate inhiba dezvoltarea cancerului.
Concluziile cercetării au fost publicate online în Nature Cell Biology.
„EZH2 joacă un rol foarte important pentru progresia cancerului şi este o ţintă cunoscută şi foarte potrivită pentru dezvoltarea medicamentelor. Suntem uimiţi de eficienţa PROTAC cu molecule mici care vizează simultan EZH2 şi cMyc în celulele canceroase“, a declarat Greg Wang, profesor asociat de biochimie, biofizică şi farmacologie la facultatea de medicină a UNC Lineberger şi coautor principal al studiului.
Cercetătorii au descoperit că EZH2 poate lega cromatina în două feluri diferite, în celulele cu leucemie acută, producând două programe distincte de reglare a genelor. Pe de o parte, EZH2 formează complexul proteic PRC2, ceea ce duce la reprimarea expresiei genelor într-un set de regiuni genomice, iar pe de altă parte, EZH2 interacţionează cu cMyc pentru a activa expresia genelor şi în alte segmente genomice distincte.
“Acest lucru explică de ce inhibitorii existenţi ai moleculelor mici de EZH2 nu pot bloca complet EZH2. PROTAC abordează această breşă“, spune dr. Wang.
MS177 are efect ţintit asupra celulelor canceroase şi poate ucide tumorile, spun cercetătorii. „Comparativ cu inhibitorii existenţi pe bază de enzime, MS177 este mult mai probabil să se comporte mult mai bine în tratamentul pacienţilor cu leucemii acute. Din cunoştinţele noastre, un agent care poate ţinti simultan şi EZH2 şi cMyc nu a mai fost dezvoltat până acum, întrucât cMyc este greu de ţintit“, a mai spus dr. Wang.
