Un recent studiu internaţional propune o strategie promiţătoare pentru tratarea leucemiei mieloide acute (LMA), un tip agresiv de cancer al sângelui. Cercetătorii au testat o combinaţie de două medicamente, care a reactivat procesul natural de maturare a celulelor sanguine şi să blocheze multiplicarea celor canceroase. În experimentele de laborator, această terapie a dus la rezultate pozitive, prelungind supravieţuirea şi reducând toxicitatea, fără a afecta celulele sănătoase. Descoperirea deschide perspective noi pentru terapii mai sigure şi mai eficiente în tratarea leucemiei.
Un studiu realizat de Ludwig Cancer Research a identificat o strategie terapeutică inovatoare pentru tratarea leucemiei mieloide acute, o formă agresivă de cancer care provine din celulele sanguine, caracterizată printr-un prognostic rezervat, cu o supravieţuire medie de 8,5 luni după diagnosticare.
Deşi LMA include multiple subtipuri genetice, ele împărtăşesc acelaşi mecanism patogen: inhibarea procesului de diferenţiere a celulelor mieloide în măduva osoasă. În urma acestui blocaj, în măduvă şi în sânge se acumulează celule tinere, incomplet dezvoltate, ceea ce perturbă formarea normală a celulelor sanguine - procesul normal de formare a celulelor sângelui (hematopoieza) - şi funcţii biologice esenţiale ale organismului.
O echipă de cercetători de la Ludwig Oxford, Universitatea din Pennsylvania şi Universitatea din Helsinki, împreună cu laboratorul Harvard Medical School, raportează într-un articol apărut pe 16 aprilie, în revista Nature, o combinaţie de terapie promiţătoare care a reuşit, în studii preclinice, să înlăture acest blocaj de diferenţiere prin două mecanisme distincte.
„Combinaţia de medicamente pe care am identificat-o funcţionează prin activarea genelor care determină diferenţierea celulară şi prin inhibarea celor care susţin proliferarea celulară şi creşterea cancerului”, a declarat cercetătorul Yang Shi, de la Ludwig Oxford, într-un comunicat.
Incapacitatea celulelor precursoare de a se diferenţia în celule mieloide mature - caracteristică fundamentală a LMA - a reprezentat de mult timp o ţintă terapeutică. Un subtip al bolii, leucemia acută promielocitară (LAP), este deja tratat eficient cu o combinaţie de acid retinoic (all-trans retinoic acid – ATRA) şi trioxid de arsen, care stimulează dezvoltarea completă a celulelor către un stadiu funcţional complet.
Cu toate că terapia utilizată în LAP duce la vindecarea majorităţii pacienţilor, în circa 95% dintre cazuri, restul subtipurilor de LMA rămân lipsite de opţiuni terapeutice la fel de eficiente.
Pentru a depăşi întreruperea dezvoltării celulare, o variantă promiţătoare constă în intervenţia asupra mecanismelor aberante de reglare a genelor din celulele stem leucemice (celule stem canceroase). Aceste modificări sunt determinate de activitatea unor enzime care controlează expresia genelor prin modificarea chimică a ADN-ului şi a histonelor.
Una dintre aceste enzime epigenetice, LSD1 - descoperită în 2004 de laboratorul Ludwig Oxford - este exprimată la niveluri ridicate în celulele LMA, păstrându-le potenţialul de regenerare şi proliferare necontrolată.
„Inhibitorii LSD1 pot declanşa transformarea celulelor stem leucemice în forme funcţionale mature, însă eficienţa lor clinică a fost limitată din cauza toxicităţii asociate monoterapiei”, a precizat Amir Hosseini de la laboratorul Ludwig Oxford.
„Pentru a limita toxicitatea, am încercat să identificăm alţi compuşi care să potenţeze efectul inhibitorilor LSD1 pentru a depăşi blocajul de diferenţiere şi a suprima proliferarea celulelor canceroase”, a explicat cercetătorul.
Utilizând celule leucemice de şoarece, echipa a testat mai multe molecule şi a identificat un inhibitor al enzimei GSK3α/β. Acest inhibitor este deja testat în studii clinice şi a dovedit că este bine tolerat de pacienţi.
În combinaţie cu doze reduse de inhibitor LSD1, administrarea inhibitorului GSK3 a favorizat evoluţia celulelor către un stadiu matur şi a inhibat proliferarea celulară în mai multe forme de LMA testate în laborator.
Echipa a demonstrat că acest tratament stimulează maturarea celulelor leucemice spre stadii funcţionale, le inhibă proliferarea şi prelungeşte supravieţuirea şoarecilor cărora le-au fost transplantate celule LMA umane. Experimentele au arătat că tratamentul vizează selectiv celulele leucemice, fără a afecta celulele hematopoietice sănătoase, ceea ce reduce riscul de toxicitate la pacienţi.
Studiul a fost susţinut de Ludwig Cancer Research, National Institutes of Health, Research Council of Finland, Cancer Foundation Finland, Fundaţia Sigrid Jusélius, National Institute for Health Research, Oxford Biomedical Research Centre şi Cancer Research UK.
Celulele stem nu sunt, în mod normal, celule canceroase. Ele sunt un tip de celule normale şi esenţiale pentru organism, dar în anumite contexte - cum ar fi în leucemie sau alte tipuri de cancer - pot apărea celule canceroase cu proprietăţi de tip stem, numite celule stem canceroase.
