Un grup de cercetători japonezi a reuşit să creeze în laborator organoizi hepatici funcţionali, obţinuţi din celule hepatice umane stocate în condiţii de temperatură joasă, care se comportă similar cu ficatul uman. Aceştia au produs substanţe esenţiale precum albumina şi acizi biliari şi au demonstrat potenţial pentru regenerarea ficatului şi testarea medicamentelor. Reuşita deschide noi perspective pentru tratamente viitoare şi crearea unor modele avansate de studiu pentru bolile hepatice.
Performanţa a fost realizată de o echipă de cercetători de la Keio University School of Medicine, care au generat milioane de organoizi hepatici funcţionali din hepatocite umane adulte crioprezervate. Rezultatul obţinut este considerat un avans semnificativ în medicina regenerativă hepatică.
În timp ce organoizii sunt concepuţi să imite structura şi funcţiile organelor umane, reproducerea fidelă a ficatului reprezintă o provocare majoră din cauza complexităţii funcţionale a acestui organ şi a cerinţelor sale energetice.
În condiţii de cultură standard, hepatocitele tind să-şi piardă fenotipul specific şi să se transforme în celule asemănătoare colangiocitelor, celulele care căptuşesc ductele biliare, menţinând funcţia hepatică pentru doar 1-2 săptămâni.
Prin tratarea hepatocitelor umane stocate în condiţii de temperatură joasă (crioprezervate) cu oncostatină M, o proteină implicată în inflamaţie, cercetătorii au obţinut o proliferare de un milion de ori mai mare a organoizilor comparativ cu rezultatele obţinute în studiile anterioare.
Aceste structuri celulare au continuat să crească timp de trei luni şi au supravieţuit până la şase luni, fără a-şi pierde capacitatea de diferenţiere - abilitatea de a genera tipuri de celule mature.
Pentru a induce diferenţierea completă, echipa a utilizat hormoni care reglează funcţiile hepatocitelor. După aplicarea acestui protocol, organoizii au început să manifeste toate funcţiile majore ale ficatului: producţie de glucoză, uree, acizi biliari, colesterol şi trigliceride.
Nivelurile de albumină secretate au fost comparabile cu cele ale hepatocitelor din organismul uman, depăşind performanţele obţinute în studiile anterioare. În plus, organoizii au dezvoltat o reţea de canale fine, esenţială pentru transportul acizilor biliari.
Descoperirea rolului oncostatinei M în proliferarea şi diferenţierea organoizilor reprezintă un progres major, potrivit lui Hiroshi Sato, expert în dezvoltarea organoizilor.
„Cunoaştem foarte puţine molecule care pot declanşa creşterea şi organizarea celulelor stem în organoizi. Această abordare este complet nouă şi ar putea facilita dezvoltarea unor tipuri de organoizi care până acum au fost imposibil de generat”, a declarat Hiroshi Sato, citat într-un comunicat.
Implicaţii pentru tratamentele regenerative şi testarea medicamentelor
Când organoizii hepatici umani au fost transplantaţi la şoareci cu un sistem imunitar compromis şi funcţie hepatică deficitară, aceştia au înlocuit celulele hepatice proprii ale animalelor şi au restaurat funcţia hepatică. Această realizare deschide perspective în regenerarea ficatului uman, un organ esenţial în intervenţiile de transplant, însă dificil de conservat şi utilizat din cauza deteriorării rapide după prelevare.
Transformarea celulelor stocate prin îngheţare în organoizi ar putea restabili abilitatea acestora de a se înmulţi şi reprezintă o opţiune promiţătoare pentru aplicaţii terapeutice, oferind o sursă viabilă pentru terapii celulare.
„Transplantul de organoizi hepatici a funcţionat la şoareci, dar pentru un ficat uman este necesar un număr de mii de milioane de celule. Dacă vom reuşi acest lucru, am putea transforma complet tratamentele disponibile pentru pacienţii aflaţi pe listele de transplant”, a explicat Sato.
Pe termen scurt, această cercetare oferă beneficii imediate în procesul de dezvoltare a medicamentelor pentru boli hepatice.
În prezent, industria farmaceutică utilizează hepatocite umane recoltate de la donatori, o resursă costisitoare (între 600 - 1.800 de euro/flacon), marcată de o lipsă de predictibilitate în ceea ce priveşte stabilitatea şi eficienţa celulelor utilizate.
Organoizii hepatici au trăsături uniforme şi o capacitate de replicare controlată şi ar putea înlocui hepatocitele umane în testele preclinice pentru evaluarea toxicităţii şi eficienţei medicamentelor.
Organoizii hepatici au format reţele de canale fine prin care au permis trecerea acizilor biliari, într-un mod similar cu ţesutul uman. Credit: Toshiro Sato, Universitatea Keio, 17 aprilie 2025
Organoizii, model pentru bolile hepatice
Organoizii s-au dovedit şi modele experimentale mai eficiente pentru studiul bolilor hepatice. În cadrul cercetării, aceştia au produs lipide proprii, care au dispărut după tratamentul cu medicamente pentru boala hepatică steatozică asociată disfuncţiei metabolice (steatohepatita metabolică/MASLD).
Spre deosebire de modelele tradiţionale, care implică injectarea artificială de lipide, acest model reflectă mai fidel fiziopatologia bolii.
Echipa a reuşit, de asemenea, editarea genetică a organoizilor pentru a reproduce deficitul de ornitină transcarbamilază (deficit de OTC), o boală genetică rară care afectează ciclul ureei.
Acest succes validează utilizarea organoizilor pentru studiul bolilor hepatice genetice şi testarea de terapii personalizate, notează autorii.
În continuare, cercetătorii intenţionează să îmbunătăţească abilitatea organoizilor de a se înmulţi şi să includă alte tipuri de celule hepatice, cu scopul de a le creşte utilitatea şi aplicabilitatea ştiinţifică în studiile biomedicale.
