O echipă de cercetători în domeniul celulelor stem din China a utilizat cu succes ingineria celulelor stem embrionare pentru a crea un şoarece bi-paternal - un şoarece cu doi părinţi masculi - care a trăit până la vârsta adultă.
Ideea reproducerii biologice a mamiferelor de acelaşi sex a fost considerată multă vreme imposibilă, dar cercetătorii din China au realizat ceea ce mulţi credeau că nu este posibil. Ei au creat şoareci care au trăit până la vârsta adultă folosind material genetic de la doi taţi, deschizând noi căi de cercetare pentru ştiinţa reproducerii.
O echipă de cercetători de la Academia Chineză de Ştiinţe (CAS) din Beijing a utilizat CRISPR pentru a crea şoareci cu doi părinţi masculi. Prin modificarea a 20 de regiuni ale genomului, ei au reuşit să reproducă şoareci din doi părinţi masculi care au supravieţui până la vârsta adultă. Cercetătorii au folosit o abordare nouă pentru a viza gene care în mod normal trebuie să fie moştenite atât de la părinţii de sex masculin, cât şi dela cei de sex feminin. Ei speră să folosească aceeaşi abordare pentru a crea primate cu doi taţi.
Nu este prima dată când oamenii de ştiinţă au crescut şoareci cu doi taţi. O echipă de cercetare din Japonia a reuşit acest lucru în 2023, folosind o abordare diferită.
În noul studiu, publicat marţi, pe 28 ianuarie, în revista Cell Stem Cell, oamenii de ştiinţă au crescut şoareci cu doi taţi care pot trăi până la vârsta adultă, şi au reuşit acest lucru într-un mod care ar putea arunca o nouă lumină asupra unei suite complexe de gene a căror activitate variază în funcţie de părintele de la care sunt moştenbite. Problemele cu aceste gene, cunoscute sub numele de „gene imprinting”, pot provoca o serie de tulburări la om, inclusiv sindromul Angelman, o boală rară care perturbă dezvoltarea şi funcţionarea normală a celulelor, în special în sistemul nervos, ducând la întârzieri severe de dezvoltare şi dificultăţi de învăţare.
„Caracteristicile unice ale imprimării genomice i-au determinat pe oamenii de ştiinţă să creadă că asta reprezintă o barieră fundamentală în calea reproducerii unisexuale la mamifere”, explică Qi Zhou de la CAS, autorul corespondent al cercetării. „Chiar şi atunci când se construiesc embrioni sintetici bi-materni sau bi-paterni , aceştia nu reuşesc să se dezvolte corespunzător şi se blochează la un moment dat în timpul dezvoltării din cauza acestor gene”, a precizat savantul.
Modificarea imprimării genomice
În studiul din 2023, oamenii de ştiinţă din Japonia au colectat celule de piele de la şoareci masculi adulţi şi au transformat pielea în celule stem care ar putea fi utilizate pentru a creşte ouă. Folosind o tehnică inteligentă, echipa s-a asigurat că fiecare dintre aceste celule ovoide poartă doi cromozomi X - perechea de cromozomi sexuali întâlnită de obicei la femele. Echipa a fertilizat apoi aceste ouă rezultate cu spermatozoizi de la şoareci masculi, generând în cele din urmă un număr mic de urmaşi ale căror gene proveneau numai de la şoareci masculi.
Noul studiu, efectuat în China, a folosit o abordare diferită pentru a ajunge la un rezultat similar.
Cercetătorii au început prin îndepărtarea ADN-ului dintr-un ovul imatur, sau oocit, prelevat de la un şoarece femelă. Apoi au introdus spermatozoizi în ovul pentru a dezvolta celule stem unice, întâlnite doar la embrioni. Aceste celule stem embrionare, împreună cu spermatozoizii de la un şoarece mascul, sunt apoi injectate într-un al doilea ovul. Acest lucru dă naştere în cele din urmă unui ovul fertilizat care se poate dezvolta într-un pui de şoarece cu ADN de la doi taţi.
Ca o etapă crucială, oamenii de ştiinţă au introdus 20 de modificări genetice în ADN-ul celulelor stem. Aceste modificări schimbă activitatea imprimării genomice, care sunt unice prin faptul că urmaşii moştenesc două copii - una de la mamă şi una de la tată - dar au nevoie de o singură copie pentru a funcţiona. Astfel, în fiecare celulă, o copie a fiecărei gene imprimate se opreşte, în timp ce a doua copie rămâne funcţională.
Acest proces este cunoscut sub numele de „amprentare genomică”, iar atunci când nu merge bine, apar tulburări de amprentare, care cauzează probleme de creştere şi dezvoltare. Atunci când se încearcă să se creeze embrioni cu ADN de la doi taţi, rezultă o serie de astfel de probleme de imprimare genomică, deoarece prea multe gene paterne rămân active şi nu există gene materne pentru a compensa.
„Abordarea noastră vizează în mod direct genele imprimate, care au fost mult timp suspectate de a juca un rol central în barierele de reproducere bi-paterne”, complicând provocarea de a genera descendenţi cu doi părinţi de sex masculin", spune coautorul principal al studiului conf. univ. dr. Zhi-kun Li, profesor la CAS.
Într-un studiu anterior, Li şi colegii săi au modificat doar şapte zone de imprmare, sau „loci” din genom, şi au produs fetuşi de şoarece care au reuşit să treacă prin sarcină, dar aceşti şoareci au murit după naştere, a indicat Li. Şoarecii prezentau anomalii, cum ar fi hernii ombilicale, limbi proeminente şi organe interne mărite.
În mod sistematic, cercetătorii au identificat originea genetică a fiecăreia dintre aceste probleme şi au introdus din ce în ce mai multe modificări genetice la şoareci. Cu 18 modificări, şoarecii aveau nevoie de ajutor la alăptare în copilărie, dar puteau ajunge la vârsta adultă. Cu 19 modificări, aceştia au avut probleme cu creşterea placentei în timpul sarcinii, dar s-au descurcat mai bine după naştere. O modificare suplimentară - 20, în total - părea să rezolve problema placentei.
Un şoarece adult, bipaternal, cu 18 modificări genetice (stânga) este prezentat alături de un şoarece nemodificat cu un părinte mascul şi un părinte femel[ (dreapta). Credit imagine: Zhi-kun Li, et al., ianuarie 2025
Interesant este faptul că amprentarea genetic[ pare să fie o problemă mai mare de depăşit în cazul descendenţilor bipaterni decât în cazul descendenţilor bimaterni, au menţionat autorii în raportul lor. În lucrările anterioare, aceştia au reuşit să crească şoareci cu două mame care au supravieţuit până la vârsta adultă cu mult mai puţine modificări genetice, aşa cum au făcut alte grupuri de cercetare. În plus, partenogeneza spontană - în care un ovul poate fi fertilizat fără spermatozoid - apare uneori natural, la animale.
Cu toate acestea, „este oarecum surprinzător faptul că manipularea a numai 20 de gene de imprintare genetic[ permite dezvoltarea relativ normală a embrionilor bi-paterni în cazul în care există sute de loci de amprentare la şoareci”, a precizat prof. dr. Kotaro Sasaki, de la facultatea de medicină veterinară a Universităţii din Pennsylvania şi facultatea de medicină Perelman, care nu a fost implicat în această cercetare.
Şoarecii rezultaţi aveau încă deficienţe, inclusiv o durată de viaţă mai scurtă decât şoarecii normali, a precizat Sasaki. Experimentele au arătat că şoarecii erau, de asemenea, infertili. În schimb, cei câţiva şoareci care au fost crescuţi în Japonia şi au supravieţuit până la vârsta adultă au fost fertili.
„Următorii noştri paşi includ rafinarea abordării de editare genetică pentru a produce animale bi-paterne mai sănătoase”, a precizat Li. Este probabil ca alte gene de imprintare să poată fi modificate pentru a ajuta la eliminarea problemelor de sănătate rămase, a adăugat cercetătorul chinez. Echipa doreşte, de asemenea, să încerce această abordare la alte specii de animale pentru a vedea cât de bine se aplică.
Pe termen lung, această linie de cercetare ar putea ajuta oamenii de ştiinţă să înţeleagă mai bine tulburările de amprentare genetică, deschizând potenţial calea către tratamente care utilizează editarea genelor pentru a le rezolva la om, a sugerat Li.
Printr-o mai bună înţelegere a căilor genetice implicate, oamenii de ştiinţă ar putea fi în măsură să identifice modalităţi de combatere, cu ajutorul medicamentelor, a tulburărilor, şi nu prin editare genetică. Cercetarea ar putea avea şi aplicaţii în agricultură, ajutând crescătorii să cultive trăsături dorite la animale, de exemplu.
Cercetătorii îşi propun să înţeleagă mai bine riscurile şi beneficiile acestei abordări înainte de a încerca să o folosească la oameni. Sasaki a menţionat că o serie de obstacole tehnologice şi dileme etice „împiedică aplicarea clinică la om în viitorul apropiat”.
