Cu ajutorul unui eşantion format din creierele a 2.000 de persoane, mai multe echipe de cercetare au reuşit să identifice anumite tipare şi module celulare implicare în apariţia diverselor boli mintale, precum tulburările din spectrul autist sau schizofrenia. De asemenea, au reuşit să depisteze genele responsabile de modificările survenite la nivel cerebral în cazul tulburărilor mintale.
În încercarea de a înţelege modificările de la nivelul ADN-ului care cresc riscul de apariţie a bolilor mintale, 15 echipe de cercetare din partea Insitutelor Naţionale de Sănătate au colaborat şi au înfiinţat PsychENCODE Consortium, ce conţine un eşantion de aproximativ 2000 de creiere umane postmortem.
Echipele şi-au publicat descoperirile în şapte articole, evidenţiate pe coperta ediţiei speciale despre genomică psihiatrică a revistei Ştiinţă, precum şi două articole publicate în Medicină Translaţională şi unul în Progresele Ştiinţei. În plus, Consorţiul împărtăşeşte datele cu comunitatea de cercetare prin intermediul portalului PsychENCODE Knowledge Portal.
În baza secretelor ascunse de arhitectura moleculară a creierului, oamenii de ştiinţă au dezvoltat un model de inteligenţă artificială care este de şase ori mai bun decât cele anterioare în prezicerea riscului de boli mintale. De asemenea, ei au depistat sute de gene anterior necunoscute cu risc în dezvoltarea bolior mentale şi au conectat mute dintre riscurile cunoscute la anumite gene.
Doctor Thomas Lehner, director al Biroului de Coordonare în Cercetare Genomică din partea Institului naţional de Sănătate Mintală, care a lansat în anul 2015 iniţiativa PsychENCODE a declarat că “pentru prima dată începem să înţelegem biologia, patofiziologia moleculară a schizofreniei, a tulburării bipolare şi a tulburărilor din spectrul autist”.
În cadrul ţesutului cerebral şi în celule, cercetătorii au examinat tipare al expresiei genetice, semne de reglare a genelor (epigenom), precum şi variante genetice asociate bolilor mintale în diverse studii asociate genomului.
Doctor Nenad Sestan din cadrul Universităţii Yale, lider al uneia dintre echipe a subliniat că “analizele genomice integrative ale Consorţiului elucidează mecanismele prin care diversitatea celulară şi tiparele de expresie genetică se modifică pe parcursul dezvoltării şi relevă modul în care genele cu risc neuropsihiatric sunt concentrate în module de co-expresie şi tipuri de celule distincte.”
Variantele implicate sunt în general variaţii cu efect genetic redus care intră în regiuni ale genomului care nu codifică proteinele, dar sunt considerate a regla expresia genetică şi alte aspecte ale funcţionării genelor.
Echipa de cercetare a examinat ţesutul cerebral şi moleculele încă din dezvoltarea prenatală, precum şi de la persoanele afectate de schizofrenie, tulburare bipolară, tulburări din spectrul autist şi a comparat rezultatele cu date paralele provenind de la primate non-umane. De asemenea, au încorporat datele de la iniţiative similare în cadrul oamenilor, inclusiv ENCODE şi GTEx, care sporesc puterea statistică de care dispune analiza.
Câteva dintre descoperirile cheie:
- Variantele genetice asociate tulburărilor mentale exercită un efect mai important atunci când formează module sau grupuri de gene co-exprimate, comunicante, cu funcţii asociate în anumite zone şi tipuri de celule cerebrale şi în anumite momente ale dezvoltării care coincid cu evoluţia afecţiunii. De exemplu, modulele asociate tulburărilor din spectrul autist au fost observate încă din dezvoltarea prenatală, în vreme ce modulele asociate schizofreniei s-au format ulterior, ambele fiind corelate cu momentul de apariţie al simptomelor
- Un anumit modul, ME37, a prezentat o modificare rapidă în perioada prenatală de tranziţie. Acesta a adăpostit gene şi factori de transcripţie asociaţi tulburărilor multiple de neurodezvoltare, respectiv IQ-ului şi neuroticismului şi proceselor cheie, precum naşterea unor noi neuroni şi reglarea epigenetică a expresiei genetice şi a comportamentelor, inclusiv memorie şi învăţare
- Variabilitatea în expresia genelor şi în tipul de celule a atins punctul culminant în timpul stadiilor formative din dezvoltarea prenatală şi apoi în adolescenţă, tipar identificat şi în cazul primatelor non-umane
- Genele de risc pentru tulburări mintale sunt printre genele identificate drept unice în cazul oamenilor
- Un model de învăţare bazat pe inteligenţă artificială care a integrat datele derivate din creier postmortem a sporit abilitatea oamenilor de ştiinţă de a prezice riscul ca o persoană să dezvolte o tulburare mintală cu aproximativ 25%, comparativ cu 4% în cazul modelelor anterioare bazate doar pe date genetice.
- Un modul cu multiple gene codificate pentru celule imunitare ale creierului a demonstrat un tipar de expresie genetică neregulat asociat tulburărilor mintale – expresia excesivă în cazul tulburărilor de spectru autist şi expresie slabă în schizofrenie şi tulburare bipolară, care reprezintă o dovadă în plus a inflamaţiei cerebrale asociate bolilor mentale
- Mii de molecule ARN, molecule de expresie genetică, provenind de la creierele postmortem ale persoanelor afectate de o tulburare mintală, au prezentat anomalii
- Variantele de gene asociate riscului de tulburări din spectrul autist şi regulatorii pe care îi distrug au fost exprimate intens în organoid, ţesut similar creierului provenit din celule umane care imită cortexul în timpul dezvoltării prenatale.
Doctor Geetha Senthil, implicat în prima fază a proiectului subliniază că “resursele generate de colaborarea PsychENCODE va crea o rută pentru construirea modelelor moleculare de bază şi a proceselor de dezvoltare şi poate oferi o platformă pentru identificarea ţintită pentru cercetare farmaceutică.“
