În două cercetări separate, oamenii de ştiinţă americani de la Universitatea din Michigan (U-M) descriu modul în care o modificare genetică determină cancerul de prostată, şi un potenţial degradant care o opreşte.
Când cercetătorii de la Centrul de cancer al Universităţii Michigan Rogel au identificat pentru prima dată un nou subtip de cancer de prostată agresiv, şi-au propus să înţeleagă cum această alterare genetică conduce cancerul şi cum să o vizeze prin tratament.
În două lucrări noi, ambele publicate recent în revista Cell Reports Medicine, cercetătorii descriu mecanismele prin care alterările genei CDK12 conduc la dezvoltarea cancerului de prostată şi indică unun degradant promiţător care vizează CDK12 şi o genă înrudită pentru a distruge tumorile.
Cercetătorii au descoperit anterior pierderea genei CDK12 la aproximativ 7% dintre pacienţii cu cancer de prostată metastatic, sugerând că această alterare poate fi legată de o formă mai agresivă a bolii. Ei au descoperit acest lucru în urma secvenţierii ADN-ului şi ARN-ului din probele tumorale ale pacienţilor. CDK12 joacă, de asemenea, un rol în unele cancere ovariene.
Pentru a înţelege modul în care pierderea CDK12 afectează celulele la nivel molecular, cercetătorii au creat un model de şoarece pentru a încerca să facă o paralelă cu modificările genetice pe care le observau în cancerele de prostată umane.
„Ceea ce a fost destul de surprinzător a fost că, atunci când am creat pierderea CDK12 într-o prostată de şoarece, acest lucru a cauzat formarea de leziuni precursoare în prostata de şoarece. Apoi, când am adăugat pierderea oncogenei p53, şoarecii au dezvoltat cancer de prostată invaziv de bună credinţă”, a declarat autorul principal dr. Arul M. Chinnaiyan, director al Centrului Michigan pentru patologie translaţională şi profesor de patologie la spitalul Michigan Medicine, într-un comunicat.
„Va fi un plus pentru domeniu să avem un model de şoarece modificat genetic care să fie paralel cu ceea ce vedem în cancerul de prostată uman”, a precizat medicul.
Cu noul model de şoarece, cercetătorii au descoperit apoi mecanismul prin care pierderea CDK12 induce deteriorarea ADN-ului. Pierderea acestei gene activează alte gene cunoscute ca generatoare de cancer, determinând supraexprimarea acestora la un nivel ridicat şi, în acelaşi timp, replicarea foarte rapidă a ADN-ului. Coliziunea acestor două procese duce la deteriorarea ADN-ului.
„Aceste studii consecutive sunt destul de impresionante. Am creat un model animal şi apoi am descifrat mecanismele prin care pierderea CDK12 determină de fapt cancerul de prostată”, a precizat dr. Chinnaiyan.
Echipa a descoperit, de asemenea, că o genă parteneră, CDK13, este importantă în vizarea terapeutică. Ei au dezvoltat o terapie potenţială concepută pentru a degrada CDK12 şi CDK13.
Testele efectuate pe linii celulare şi pe şoareci au arătat că degradantul se leagă în mod specific de CDK12 şi CDK13 şi opreşte creşterea celulelor canceroase faţă de celulele normale. Degradantul poate fi absorbit pe cale orală şi nu ar trebui administrat intravenos, un fapt notabil, deoarece majoritatea degradatorilor de proteine sunt prea mari pentru a fi absorbiţi pe cale orală, ceea ce a limitat potenţialul lor în dezvoltarea de medicamente.
În plus, cercetătorii au constatat că reducerea CDK12/13 a activat calea AKT, care joacă un rol în dezvoltarea cancerului. Combinarea degradantului CDK12/13 cu terapiile existente care vizează AKT a dus la un efect sinergic în distrugerea celulelor canceroase, ceea ce sugerează potenţialul de a combina un degradator CDK12/13 cu alte terapii aprobate.
„Este bine cunoscut faptul că terapiile unice pentru tratamentul cancerului au fost o provocare, întrucât, de multe ori, pacienţii dezvoltă rezistenţă. Dacă putem găsi combinaţia potrivită, am putea preveni apariţia mecanismelor de rezistenţă. Acesta este unul dintre beneficiile identificării unui agent aprobat de autorităţile de reglementare din domeniul sănătăţii pentru a fi combinat cu degradanţii CDK12/13”, a precizat dr. Chinnaiyan.
Cercetătorii intenţionează să dezvolte în continuare degradantul CDK12/13, biodisponibil pe cale orală, cu scopul de a-l avansa la un studiu clinic.
