În fiecare nucleu, din fiecare celulă, continuarea vieţii depinde de un dans incredibil de complicat. Proteinele împachetează şi despachetează în mod constant ADN-ul, şi chiar şi o mică greşeală poate duce la apariţia cancerului. Un nou studiu al Universităţii din Chicago dezvăluie o parte necunoscută până acum a acestui proces, cu implicaţii semnificative pentru sănătatea umană.
Într-un studiu, publicat miercuri, în revista Nature, o echipă de oameni de ştiinţă a descoperit că ARN-ul joacă un rol semnificativ în modul în care ADN-ul este împachetat şi stocat în celule, prin intermediul unei gene cunoscute sub numele de TET2.
Această cale pare, de asemenea, să explice o enigmă de lungă durată cu privire la motivul pentru care atât de multe cancere şi alte tulburări implică mutaţii legate de TET2, şi sugerează un set de noi ţinte pentru tratamente.
„Descoperirea este una de validare a conceptului”, a declarat într-un comunicat al universităţii, prof. Chuan He de la UChicago, din cadrul departamentului de chimie, şi biochimie şi biologie moleculară, şi cercetător al Institutului Medical Howard Hughes, care a condus echipa.
„Nu numai că oferă ţinte pentru terapie pentru mai multe boli, dar adăugăm la imaginea de ansamblu a reglării cromatinei în biologie”, a spus el. „Sperăm că impactul în lumea reală va fi foarte mare”.
Descoperiri despre ARN
Laboratorul său a făcut mai multe descoperiri care au schimbat cunoştinţele despre modul în care sunt exprimate genele. În 2011, ei au descoperit că, pe lângă modificările ADN-ului şi ale proteinelor, modificările ARN-ului pot controla, de asemenea, ce gene sunt exprimate.
De atunci, echipa UChicago a descoperit din ce în ce mai multe moduri în care metilarea ARN-ului este implicată în mod fundamental în activarea şi dezactivarea genelor atât în regnul vegetal, cât şi în cel animal.
Cu acest obiectiv, ei şi-au îndreptat atenţia către gena TET2. Cercetătorii ştiu de ceva vreme că, atunci când TET2 sau genele legate de TET2 sunt mutante, apar tot felul de probleme, însă nu se cunoştea şi de ce, ceea ce îngreunează semnificativ căutarea de tratamente Aceste mutaţii apar în 10-60% din cazurile diferite de leucemie umană dar şi în alte tipuri de cancer.
Ceilalţi membri ai familiei TET acţionează asupra ADN-ului, aşa încât, de ani de zile, cercetătorii au analizat efectele TET2 asupra ADN-ului. Acum, laboratorul UChicago a descoperit că au căutat în locul greşit, şi că, TET2 afectează de fapt ARN-ul.
Atunci când celulele îşi imprimă propriile copii ale materialului genetic, acestea trebuie să fie împachetate şi împăturite cu grijă pentru a putea fi folosite ulterior; aceste ambalaje sunt cunoscute sub numele de cromatină. Dacă împachetarea cromatinei nu se întâmplă corect, pot apărea tot felul de probleme. Se pare că ARN-ul este un actor-cheie în acest proces şi că rolul său este controlat de TET2 printr-un proces de modificare numit metilare.
Printr-un set inteligent de experimente, eliminând gene şi observând ce se întâmplă, laboratorului a arătat cum funcţionează acest proces. Ei au descoperit că TET2 controlează cât de des apare un tip de modificare cunoscut sub numele de m5C pe anumite tipuri de ARN, care atrage o proteină cunoscută sub numele de MBD6, care la rândul său controlează împachetarea cromatinei.
Când suntem copii, şi celulele din organism se divid în mod activ în diferite tipuri de celule, TET2 slăbeşte frâiele, astfel încât cromatina poate fi accesată mai uşor şi să permită celulelor stem să se poată transforma în alte celule. OIată ajunşi la vârsta adultă, TET2 ar trebui să oprească acest proces, iar dacă această forţă de reprimare se pierde, MBD6 are frâu liber, iar dezastrul poate avea loc.
„Dacă este prezentă o mutaţie TET2, se redeschide această cale de creştere şi înmulţire celulară care ar putea duce în cele din urmă la cancer - în special în sânge şi creier, deoarece această cale pare să fie cea mai importantă în dezvoltarea sângelui şi a creierului”, a explicat prof. He.
Ca o confirmare finală, echipa a testat celulele leucemice umane în vase de laborator. Atunci când echipa a eliminat capacitatea celulelor de a crea MBD6, toate celulele leucemice au murit.
Cercetătorii de la Universitatea din Chicago au descoperit modul în care funcţionează o genă cheie implicată în cancer, ceea ce sugerează noi opţiuni de tratament şi ajută la o mai bună înţelegere asupra procesului expresiei genetice. Fotografie de Jason Smith, 2 octombrie 2024
Un glonţ de argint
Partea cea mai interesantă a acestei descoperiri pentru cercetătorii oncologici este că oferă un set complet nou de ţinte pentru medicamente.
„Ceea ce sperăm să obţinem de aici este un glonţ de argint pentru a scăpa selectiv doar de celulele canceroase, vizând această cale specifică activată din cauza pierderii TET2 sau IDH”, a precizat He, care lucrează cu Centrul Polsky pentru Antreprenoriat şi Inovare din UChicago pentru a înfiinţa o companie de pornire care să creeze un astfel de medicament.
Dar mutaţiile TET2 au şi alte consecinţe nu numai cancerul. Ele apar, de asemenea, la o parte dintre adulţii în vârstă de peste 70 de ani şi contribuie la un risc crescut de boli de inimă, AVC (accident vascular cerebral), diabet şi alte afecţiuni inflamatorii, o afecţiune cunoscută sub numele de CHIP.
„Aceşti pacienţi au celule sanguine mutante TET2, care nu au provocat încă cancer”, explică Caner Saygin, oncolog şi profesor asistent de medicină la Universitatea de Medicină din Chicago, specializat în tratarea pacienţilor cu CHIP/HCPN (hematopoieză clonală cu potenţial nedeterminat)
„Aceste celule mutante TET2 sunt mai inflamatorii şi, pe măsură ce circulă, provoacă un risc crescut pentru afecţiuni precum boli cardiace, hepatice şi renale. În prezent, nu pot prescrie nimic acestor pacienţi pentru că, nu au încă, tehnic vorbind, cancer, dar dacă am putea elimina aceste celule mutante, le-am putea îmbunătăţi viaţa”, a precizat cercetătoarea.
O schimbare radicală
Descoperirea reprezintă o schimbare radicală în înţelegerea rolului cromatinei şi, prin urmare, a expresiei genelor în ansamblu.
Anterior, se ştia că o formă de metilare a ARN-ului numită m6A afectează expresia genelor - plasarea şi eliminarea acesteia afectează împachetarea cromatinei, care direcţionează ce porţiuni de ADN sunt traduse în realitate.
Dar dacă şi m5C face parte, de asemenea, din această categorie, asta sugerează că avem de-a face cu un proces general de control al cromatinei şi al expresiei genelor şi ar putea exista mai multe. „Dacă există un al doilea, am putea avea un al treilea, al patrulea, al cincilea”, a precizat prof. He.
„Acest lucru spune că modificarea ARN pe cromatină este un mecanism major pentru reglarea cromatinei şi a transcripţiei genelor. Credem că această cale este doar vârful icebergului”.
