O descoperire accidentală s-a transformat într-un succes neaşteptat, când o echipă interdisciplinară de cercetători de la Universitatea din Boston (BU) a creat un vaccin anti-Covid nou şi îmbunătăţit. Mai mult, tehnologia cu noul ARN ar putea fi reprogramată să producă gene lipsă, în cazul unei afecţiuni genetice, şi ar putea fi transformată în medicamente pentru mai multe cancere inclusiv de sân şi pulmonar.
Totul a început în laborator. Doi doctoranzi de la Universitatea din Boston au creat şi testat diferite tipuri de ARN - şiruri de acid ribonucleic, construite din lanţuri de compuşi chimici numite nucleotide, care ajută la transmiterea instrucţiunilor genetice în celule. Cercetătorii erau hotărâţi să vadă dacă secvenţele de ARN create cu mici modificări ale nucleotidelor lor pot funcţiona în continuare. După ce au rulat zeci de experimente, au ajuns într-un punct mort.
„La început, a fost un eşec”, explică Joshua McGee, unul dintre cercetătorii de la Laboratoarele naţionale de boli infecţioase emergente (NEIDL) ale BU într-un comunicat.
Decenii de cercetare au dezvăluit misterele ARN-ului în celulele vii. Fără acesta, celulele noastre nu ar putea îndeplini sarcini fundamentale, cum ar fi construirea altor celule, transportul aminoacizilor dintr-o parte în alta a celulei sau organizarea răspunsurilor imune la virusuri.
Dar, mai recent, oamenii de ştiinţă şi-au dat seama cum să exploateze ARN-ul pentru a produce tratamente destinate combaterii bolilor genetice şi a cancerului.
Ei au învăţat, de asemenea, cum să utilizeze ARN mesager (ARNm) pentru a produce vaccinuri împotriva Covid-19.
Experimentele laboratorului BU au ca scop utilizarea ARN-ului pentru dezvoltarea de medicamente care pot salva vieţi şi pentru a crea vaccinuri mai eficiente decât cele pe care le avem în prezent.
Neştiind ce să facă cu componentele chimice rămase de la experimentele iniţiale, cei doi au decis să se concentreze pe modificarea structurii chimice a unui tip mai puţin cunoscut de ARN, numit ARN autoamplificator (ARNsa), care este fabricat în laborator şi se replică de mai multe ori într-o celulă pentru a produce un număr mai mare de proteine pe care este programat să le producă.
Noua metodă a funcţionat şi ARNsa modificat s-a replicat singur în vasele de laborator.
Rezultatele au dat startul unui proiect de cercetare care a durat un an, şi care a implicat şi Laboratoarele Naţionale de Boli Infecţioase Emergente (NEIDL) ale BU, unde echipa a testat ARNsa modificat ca vaccin împotriva virusului SARS-CoV-2 care provoacă Covid-19. Cercetătorii au constatat că o doză mai mică din noul vaccin administrat şoarecilor i-a protejat de boală la fel de bine ca vaccinurile ARNm actuale.
Descoperirile au fost publicate în revista Nature Biotechnology.
Vor fi necesari ani de teste suplimentare înainte ca acest vaccin să poată fi aprobat pentru oameni. Chiar dacă există un tip de vaccin ARNsa - aprobat anul trecut pentru utilizare în Japonia - cercetătorii speră că versiunea modificată va face tehnologia mai atractivă pentru producătorii de medicamente, şi va depăşi provocările utilizării ARNsa ca vaccin.
„Dificultatea cu ARN autoamplificator obişnuit este că există două procese concurente - ARN-ul încearcă să producă din ce în ce mai multe proteine şi, în acelaşi timp, sistemul imunitar îl degradează”, explică Mark Grinstaff, profesor de inginerie biomedicală şi chimie la BU, care a lucrat la proiect.
Vaccinurile împotriva Covid cu ARN mesager (ARNm) standard le spun celulelor să producă o proteină vârf (spike) care imită virusul real. Aceasta, la rândul său, determină sistemul imunitar să intervină şi să lupte împotriva virusului.
Dar un vaccin cu ARNsa merge cu un pas mai departe, repetând aceste instrucţiuni celulei la nesfârşit, producând mai multe mecanisme de creare a proteinelor spike (de vârf). Mai multe proteine ar însemna că nu este nevoie de o doză atât de mare, iar sistemul imunitar şi-ar aminti cum să lupte împotriva virusului pe o perioadă mai lungă de timp.
„Ideea este că acest lucru ar putea oferi o durată lungă de exprimare a proteinelor, chiar şi atunci când se utilizează o doză mai mică”, spune Grinstaff.
Potrivit laboratorului, o altă provocare ar fi faptul că ARNsa ar putea crea o reacţie mult prea puternică, care ar putea duce la efecte secundare neplăcute - mai grave decât cele ale vaccinurilor Covid actuale, care, de obicei, fac ca unii oameni să dezvolte o febră uşoară sau dureri musculare.
De aceea, echipa a colaborat îndeaproape cu specialişti în virusologie, imunologie şi microbiologie de la facultatea de medicină BU, care au efectuat un studiu - numit „provocare virală” - pentru a evalua dacă un vaccin anti-Covid-19 construit cu tehnologia ARNsa modificat ar putea proteja şoarecii mai eficient împotriva bolii severe decât vaccinurile ARNsa şi ARNm.
„Aspectul provocării virale a fost deosebit de important”, spune Florian Douam, profesor asistent de virusologie, imunologie şi microbiologie la BU.
„A expus modul în care o doză foarte mică din această nouă tehnologie ARNsa este capabilă să protejeze şoarecii împotriva bolii letale mult mai eficient decât vaccinurile tradiţionale împotriva Covid-19, cu ARNsa şi ARNm la o doză similară”.
Cercetătorii spun că noul vaccin, care încorporează nucleotide modificate numite m5C (5-metilcitidina), a declanşat, de asemenea, niveluri foarte scăzute de inflamaţie la vaccinare, comparabile cu vaccinurile ARNm.
„Mai este încă mult de lucru pentru a dezvălui toate avantajele acestei tehnologii faţă de alte abordări existente ale vaccinurilor ARN”, spune Douam, dar acesta a fost un început promiţător.
Următoarea întrebare este dacă ARNsa-ul modificat poate oferi o protecţie mai durabilă împotriva infecţiei virale în comparaţie cu vaccinurile existente pe bază de ARN la o doză similară.
Tratamente mai promiţătoare
Pe lângă vaccinurile anti-Covid, ARNsa ar putea deschide calea către alte tipuri de tratamente şi terapie genică.
„În final, acesta este un sistem de producere a proteinelor”, spune Wilson Wong, profesor asociat de inginerie biomedicală la Colegiul de Inginerie al BU, care a lucrat la proiect. „Un sistem de livrare a genelor”.
În cazul unei afecţiuni genetice, ARNsa ar putea fi programat să producă o genă lipsă sau să înlocuiască o genă defectă, spun cercetătorii. Pentru tratarea cancerului pulmonar, de sân şi a altor tipuri de cancer, „îl putem face să producă un medicament anticancer pentru o boală care necesită o doză mare şi producerea unei cantităţi mari de proteine”.
„De aceea suntem foarte încântaţi de tehnologia noastră de ARN autoamplificator - pentru că noi credem că putem reduce doza necesară pentru a permite unele dintre aceste aplicaţii terapeutice”, spune Wong,.
Echipa a primit recent un premiu Trailblazer Engineering Impact Award din partea National Science Foundation, care vine cu un grant de 3 milioane de dolari, pentru a continua explorarea tehnologiei ARNsa - ceva ce poate „modifica fundamental paradigma ingineriei genetice”, potrivit NSF.
„Sunt atât de multe lucruri pe care le facem acum pentru a înţelege mai bine ceea ce am descoperit”, spune McGee.
„Există o mulţime de publicaţii care au sugerat că cercetarea pe ARNsa ar eşua, dar, cine ştie, s-ar putea înşela, a mai spus cercetătorul”.
