Una dintre provocările majore în tratamentul cancerului este rezistenţa la tratament. Acum, cercetătorii au cartografiat peisajul genetic al rezistenţei cancerului la medicamente, descoperind că modificările ADN pot fi grupate în patru categorii principale şi evidenţiind posibile noi ţinte terapeutice.
Toate mutaţiile cancerului care cauzează rezistenţa la medicamente se încadrează într-una din cele patru categorii. Noile cercetări au detaliat fiecare tip, contribuind la descoperirea unor ţinte pentru dezvoltarea medicamentelor şi la identificarea unor potenţiale terapii eficiente de linia a doua.
Într-un nou studiu la scară largă, o echipă de cercetători de la Institutul Wellcome Sanger (Marea Britanie), Institutul European de Bioinformatică al Laboratorului European de Biologie Moleculară (EMBL-EBI), şi Open Targets a utilizat editarea genetică CRISPR pentru a cartografia peisajul genetic al rezistenţei la medicamente în cancere, concentrându-se pe cancerul de colon, pulmonar şi sarcomul Ewing.
Echipa explică modul în care mutaţiile cunoscute influenţează rezistenţa la medicamente şi evidenţiază noi modificări ale ADN-ului care ar putea fi explorate în viitor.
Cercetarea, publicată vineri în revista Nature Genetics, a investigat efectul mutaţiilor asupra sensibilităţii la zece medicamente împotriva cancerului, identificând, de asemenea, posibile tratamente eficiente de linia a doua pe baza structurii genetice a unei persoane.
Prin înţelegerea mecanismelor prin care cancerele devin rezistente la tratament, cercetătorii pot identifica noi ţinte pentru terapiile personalizate, pot ajuta la tratarea pacienţilor în funcţie de componenta genetică a cancerului, pot oferi opţiuni de tratament de linia a doua celor la care medicamentele de primă linie nu funcţionează şi pot contribui la continuarea cercetărilor pentru dezvoltarea următoarei generaţii de medicamente împotriva cancerului, care ar putea evita apariţia rezistenţei la medicamente.
Una dintre provocările majore în tratamentul cancerului este rezistenţa la medicamente. Mutaţiile din celulele canceroase înseamnă că, în timp, acestea devin mai puţin receptive la terapii.
După ce cancerul a devenit rezistent la tratamentul iniţial, următoarele terapii sunt cunoscute ca terapii de linia a doua şi opţiunile pentru acestea pot fi limitate.
Înţelegerea modificărilor moleculare care cauzează rezistenţa şi a măsurilor care pot fi luate în acest sens poate contribui la descoperirea de noi opţiuni şi la informarea căilor clinice pentru anumite mutaţii.
Cu toate acestea, metodele actuale de identificare a mutaţiilor care fac cancerul rezistent la medicamente necesită mai multe eşantioane de la pacienţi colectate pe o perioadă lungă de timp, ceea ce face ca acest proces să necesite mult timp şi să fie dificil.
Pentru a aduna informaţii pe scară largă privind mutaţiile cancerului, echipa de la Institutul Wellcome Sanger, EMBL-EBI, şi Open Targets a utilizat tehnici de editare genetică CRISPR de ultimă generaţie şi tehnici genomice cu o singură celulă pentru a investiga impactul mai multor medicamente asupra liniilor de celule canceroase umane şi a modelelor celulare - organoizi.
„Prin combinarea tehnicilor de ultimă oră de editare a genelor CRISPR şi a celulelor unice cu învăţarea automată statistică, am reuşit să obţinem o imagine detaliată a mecanismelor specifice prin care fiecare dintre mutaţiile individuale pe care le-am studiat influenţează răspunsul la medicament”, a declarat într-un comunicat dr. Magdalena Strauss, autoare a studiului, care a lucrat anterior la Institutul European de Bioinformatică al EMBL (EMBL-EBI), activând în prezent la Universitatea din Exeter.
Potrivit acesteia, cadrul funcţional construit le permite cercetătorilor să alcătuiască o hartă completă a modificărilor ADN observate în timpul tratamentului împotriva cancerului, şi, de asemenea, subliniază mutaţiile care ar putea fi utilizate ca biomarkeri, evidenţiind celulele canceroase care sunt mai sensibile la anumite tratamente, ceea ce ar putea contribui la informarea viitoarelor studii clinice
Prin combinarea acestor tehnici, cercetătorii au reuşit să creeze o hartă care arată rezistenţa la medicamente în diferite tipuri de cancer, cu accent pe cancerul de colon, cancerul pulmonar şi sarcomul Ewing.
Harta oferă mai multe informaţii despre mecanismele de rezistenţă la medicamente, evidenţiază modificările ADN care pot fi biomarkeri potenţiali de tratament şi identifică terapii combinate sau de linia a doua promiţătoare.
Echipa a constatat că mutaţiile cancerului se împart în patru categorii diferite, în funcţie de impactul modificării ADN-ului.
Mutaţiile de rezistenţă la medicamente, cunoscute şi sub denumirea de mutaţii canonice de rezistenţă la medicamente, sunt modificări genetice ale celulei canceroase care duc la scăderea eficacităţii medicamentului. De exemplu, modificări care înseamnă că medicamentul nu se mai poate lega de ţinta sa din celula canceroasă.
Mutaţiile dependente de medicamente duc la faptul că unele dintre celulele canceroase folosesc medicamentul pentru a le ajuta să crească, în loc să le distrugă.
Această nouă cercetare susţine utilizarea pauzelor de tratament în cazul mutaţiilor de dependenţă de medicamente, respectiv perioade fără tratament. Acest lucru ar putea ajuta la distrugerea celulelor canceroase cu acest tip de mutaţie, deoarece celulele devin dependente de aceste tratamente.
„Dezvoltarea rezistenţei celulelor canceroase la tratamente este o problemă uriaşă, iar o modalitate rapidă de a identifica aceste mutaţii la pacienţi şi de a înţelege cum să le combatem este esenţială pentru tratarea cancerului. Studiul nostru detaliază modul în care mutaţiile se încadrează în patru grupuri diferite, care ar putea avea nevoie de planuri de tratament diferite”, a explicat dr. Matthew Coelho, primul autor de la Institutul Wellcome Sanger şi Open Targets.
Medicul a adăugat că, atunci când există mutaţii legate de dependenţa de medicamente, luarea unei pauze de la tratament ar putea ajuta. Prin utilizarea tehnicilor genetice de ultimă oră, cercetătorii au început să construiască o modalitate rapidă şi pe scară largă de a înţelege rezistenţa la medicamente, sperând să găsească noi ţinte pentru tratamentele de linia a doua
Mutaţiile „driver” sunt modificări genetice care permit celulelor canceroase să utilizeze o altă cale de semnalizare pentru a se dezvolta, evitând calea pe care medicamentul ar fi putut să o blocheze.
În cele din urmă, variantele de sensibilizare la medicamente sunt mutaţii genetice care fac cancerul mai sensibil la anumite tratamente şi ar putea însemna că pacienţii cu aceste modificări genetice în tumorile lor ar beneficia de anumite medicamente.
Cercetarea s-a axat pe liniile celulare de cancer de colon, de plămâni şi de sarcom Ewing, deoarece toate acestea sunt predispuse la dezvoltarea rezistenţei şi au la dispoziţie tratamente de linia a doua limitate.
Echipa a utilizat zece medicamente împotriva cancerului care sunt prescrise în prezent sau care fac obiectul unor studii clinice pentru a evidenţia dacă vreunul dintre acestea ar putea fi reorientat sau utilizat în combinaţie pentru a aborda rezistenţa, reducând astfel timpul necesar pentru ca orice tratament potenţial (nou) să ajungă în clinică.
O mai bună înţelegere a celor patru tipuri diferite de modificări ale ADN-ului poate contribui la sprijinirea deciziilor clinice, la explicarea motivelor pentru care tratamentele nu funcţionează, la susţinerea ideii de pauză de tratament la anumiţi pacienţi şi la dezvoltarea de noi tratamente.
Aceste cunoştinţe ajută, de asemenea, la accelerarea cercetărilor companiilor farmaceutice privind inhibitorii de cancer de nouă generaţie, care ar putea evita mai bine rezistenţa la medicamente.
Înainte de acest studiu, a fost dificil să se obţină cunoştinţe pe scară largă a motivelor şi a modului în care se dezvoltă rezistenţa la medicamente în cancer.
Cercetarea avansează potrivirea terapiilor combinate sau de linia a doua cu structura genetică a unei persoane, pentru a asigura că tratamentele sunt cât mai eficiente şi personalizate posibil.
În plus, cercetătorii cred că noua abordare va fi importantă pentru înţelegerea mecanismelor genetice de rezistenţă la noile medicamente în viitor.
„Ar putea ajuta chiar înainte de apariţia rezistenţei, iar aceste informaţii timpurii vor îmbunătăţi dezvoltarea tratamentelor împotriva cancerului”, a adăugat dr. Mathew Garnett, autor principal la Institutul Wellcome Sanger şi Open Targets.
Credit foto: Institutul Welcome Sanger, 18 octombrie 2024.
