O echipă interdisciplinară de cercetători de la Universitatea americană din Illinois a descoperit o nouă opţiune potenţială de tratament pentru cancerul de sân rezistent la medicamente.
Rezistenţa la medicamente reprezintă o problemă dificilă pentru mulţi pacienţi cu cancer de sân prin reducerea eficacităţii multor tratamente pe termen lung. Deşi un anumit tratament poate ucide majoritatea celulelor canceroase, un mic procent sunt rezistente la tratament, permiţându-le supravieţuirea, creşterea şi răspândirea (metastazarea).
Capacitatea celulelor canceroase de a supravieţui şi de a creşte se bazează pe un echilibru între proliferarea celulară şi moartea celulară. Doi dintre factorii de reglare dominanţi care guvernează proliferarea, creşterea şi supravieţuirea celulelor cancerului de sân sunt receptorul de estrogen şi FOXM1, un factor de transcripţie care favorizează cancerul, foarte exprimat în multe tipuri de cancer şi absent în majoritatea ţesuturilor adulte normale. FOXM1 stimulează proliferarea celulară, dar, după cum arată cercetătorii, suprimă şi moartea celulară, permiţând supravieţuirea tumorilor.
„Dacă există mai multe celule canceroase care nu mor, tumorile provenite din acestea sunt mai mari şi mai agresive”, a declarat într-un comunicat Benita Katzenellenbogen, profesor de fiziologie moleculară şi integrativă şi unul dintre autorii lucrării.
Echipa sa şi-a propus să caracterizeze rolul FOXM1 în promovarea supravieţuirii şi agresivităţii celulelor cancerului de sân pentru a îmbunătăţi rezultatele clinice la aceşti pacienţi.
Descoperirile lor, publicate în Breast Cancer Research and Treatment, demonstrează rolul activatorilor de feroptoză în depăşirea rezistenţei dobândite la inhibitorii FOXM1.
Laboratorul din Illinois a început prin dezvoltarea inhibitorilor FOXM1, numiţi compuşi NB, care se leagă de FOXM1, blocându-i activitatea. Dar unele celule de cancer mamar care sunt iniţial suprimate de compuşii NB devin rezistente la efectele lor ucigătoare, ceea ce duce la supravieţuirea şi creşterea acestor celule canceroase.
„Celulele canceroase sunt foarte inteligente, aşa că găsesc modalităţi de a deveni rezistente la efectele ucigaşe ale acestor inhibitori”, a declarat Katzenellenbogen.
„Ele nu mai sunt ucise de inhibitor şi, în schimb, supravieţuiesc şi cresc”.
Cercetătorii au examinat modificările din aceste celule care le-au permis să se adapteze şi să supravieţuiască în prezenţa unui inhibitor. În mod neaşteptat, analiza globală a genelor ARN a arătat că, în celulele cancerului de sân ER-pozitiv şi triplu-negativ, rezistenţa la inhibarea FOXM1 a fost însoţită de niveluri crescute de gene care suprimă feroptoza.
Acest lucru a sugerat că rezistenţa dobândită la inhibitorii FOXM1 ar putea fi inversată cu ajutorul inductorilor de feroptoză, un tip de moarte celulară programată dependentă de fier. Celulele canceroase sunt foarte dependente de fier pentru activitatea lor metabolică.
„Acest lucru ne-a încurajat să analizăm în continuare starea feroptozei în celulele sensibile şi în celulele care au devenit rezistente la inhibitori”, a adăugat Katzenellenbogen. „Din fiecare experiment pe care îl facem, învăţăm lucruri care sunt adesea noi şi ne fac să privim în noi dimensiuni”.
Deşi descoperirile echipei vor trebui să fie examinate în continuare în modele animale in-vivo, cercetătorii speră că utilizarea activatorilor de feroptoză poate fi un instrument eficient pentru a trata o mare varietate de tipuri de cancer şi pentru a spori răspunsul terapeutic la inhibarea FOXM1.
Cercetătorii lucrează acum cu organoizi, care sunt pluricelulare şi imită mai mult mediul natural al sânului în care s-ar afla un cancer. Cercetătorii speră că rezultatele pe organoizi îi vor ajuta să avanseze la studii clinice de siguranţă şi apoi de eficacitate, cu aceşti noi inhibitori.
