Un studiu condus de UCLA oferă o imagine fără precedent a modului în care evoluează reglarea genelor în timpul dezvoltării creierului uman, arătând cum structura 3D a cromatinei - ADN şi proteine - joacă un rol esenţial. Această lucrare oferă noi perspective asupra modului în care dezvoltarea timpurie a creierului modelează sănătatea mintală pe tot parcursul vieţii.
Studiul, publicat miercuri, în revista Nature, a creat prima hartă a modificării ADN în hipocampus şi cortexul prefrontal - două regiuni ale creierului esenţiale pentru învăţare, memorie şi reglarea emoţională. Aceste zone sunt, de asemenea, frecvent implicate în tulburări precum autismul şi schizofrenia.
Cercetătorii speră că resursa de date, pe care au pus-o la dispoziţia publicului printr-o platformă online, va fi un instrument valoros pe care oamenii de ştiinţă îl pot utiliza pentru a conecta variantele genetice asociate cu aceste afecţiuni la genele, celulele şi perioadele de dezvoltare care sunt cele mai sensibile la efectele lor.
„Tulburările neuropsihiatrice, chiar şi cele care apar la vârsta adultă, provin adesea din factori genetici care perturbă dezvoltarea timpurie a creierului”, a declarat într-un comunicat dr. Chongyuan Luo, de la Centrul de Medicină Regenerativă şi Cercetare a Celulelor Stem de la UCLA (Universitatea California din Los Angeles), autorul studiului.
„Harta noastră oferă o bază de referinţă pentru a compara cu studiile genetice ale creierelor afectate de boli şi pentru a preciza când şi unde au loc modificările moleculare”, a adăugat cercetătorul.
Pentru a produce harta, echipa de cercetare a utilizat o abordare de secvenţiere de ultimă oră pe care dr. Luo a dezvoltat-o şi a scalat-o cu sprijinul Centrului de Cercetare a Celulelor Stem de la UCLA, Broad Flow Cytometry Core, numită methyl-seq pentru un singur nucleu şi capturarea conformaţiei cromatinei (snm3C-seq).
Această tehnică permite cercetătorilor să analizeze simultan două mecanisme epigenetice care controlează expresia genelor la nivelul unei singure celule: modificările chimice ale ADN-ului cunoscute sub numele de metilare şi conformaţia cromatinei, structura 3D a modului în care cromozomii sunt pliaţi strâns pentru a încăpea în nuclee.
Descoperirea modului în care aceste două elemente de reglare acţionează asupra genelor care afectează dezvoltarea este un pas esenţial pentru înţelegerea modului în care erorile din acest proces conduc la afecţiuni neuropsihiatrice.
„Marea majoritate a variantelor cauzatoare de boli pe care le-am identificat sunt situate între genele de pe cromozom, astfel încât este important să ştim ce gene reglează”, a precizat dr. Luo, care este, de asemenea, profesor asistent de genetică umană la facultatea de medicină din cadrul UCLA.
„Studiind modul în care ADN-ul este pliat în interiorul celulelor individuale, putem vedea unde se conectează variantele genetice cu anumite gene, ceea ce ne poate ajuta să identificăm tipurile de celule şi perioadele de dezvoltare cele mai vulnerabile la aceste afecţiuni”, a precizat acesta.
De exemplu, tulburarea de spectru autist este diagnosticată în mod obişnuit la copiii cu vârsta de 2 ani şi peste. Cu toate acestea, dacă cercetătorii pot înţelege mai bine riscul genetic al autismului şi modul în care acesta influenţează dezvoltarea, oamenii de ştiinţă ar putea dezvolta strategii de intervenţie pentru a ajuta la atenuarea simptomelor autismului, cum ar fi dificultăţile de comunicare, în timp ce creierul se dezvoltă.
Echipa de cercetare a analizat mai mult de 53.000 de celule cerebrale de la donatori de la mijlocul gestaţiei până la vârsta adultă, dezvăluind schimbări semnificative în reglarea genelor în timpul ferestrelor critice de dezvoltare. Prin captarea unui spectru atât de larg de faze ale dezvoltării, cercetătorii au reuşit să alcătuiască o imagine remarcabil de cuprinzătoare a rearanjării genetice masive care are loc în timpul momentelor critice ale dezvoltării creierului uman.
Una dintre cele mai dinamice perioade are loc pe la jumătatea sarcinii. În acest moment, celulele stem neuronale numite glia radială, care au produs miliarde de neuroni în primul şi al doilea trimestru, încetează să producă neuroni şi încep să genereze celule gliale, care susţin şi protejează neuronii.
În acelaşi timp, neuronii nou formaţi se maturizează, dobândind caracteristicile de care au nevoie pentru a îndeplini funcţii specifice şi formând conexiunile sinaptice care le permit să comunice.
Această etapă de dezvoltare a fost ignorată în studiile anterioare, spun cercetătorii, din cauza disponibilităţii limitate a ţesutului cerebral din această perioadă.
„Studiul nostru abordează relaţia complexă dintre organizarea ADN-ului şi expresia genelor în creierul uman în curs de dezvoltare la vârste care de obicei nu sunt studiate: al treilea trimestru şi copilăria”, a precizat dr. Mercedes Paredes, profesor asociat de neurologie la UC San Francisco (UCSF), autoare a studiului.
„Conexiunile pe care le-am identificat între diferite tipuri de celule prin această lucrare ar putea descâlci provocările actuale în identificarea factorilor de risc genetic semnificativi pentru afecţiunile neurodevelopmentale şi neuropsihiatrice”, a mai precizat cercetătoarea.
Descoperirile au, de asemenea, implicaţii pentru îmbunătăţirea modelelor bazate pe celule stem, cum ar fi organoizii creierului, care sunt utilizaţi pentru a studia dezvoltarea şi bolile creierului. Noua hartă oferă oamenilor de ştiinţă un punct de referinţă pentru a se asigura că aceste modele reproduc cu acurateţe dezvoltarea creierului uman.
„Creşterea unui creier uman sănătos este o performanţă extraordinară”, spune coautorul dr. Joseph Ecker, profesor la Institutul Salk şi cercetător la Institutul Medical Howard Hughes.
„Studiul nostru stabileşte o bază de date importantă care surprinde modificările epigenetice cheie care apar în timpul dezvoltării creierului, apropiindu-ne la rândul nostru de înţelegerea locului şi momentului în care apar eşecuri în această dezvoltare care pot duce la tulburări de neurodezvoltare precum autismul”, a mai precizat cercetătorul.
Eforturile grupului au fost susţinute de reţeaua BRAIN Initiative Cell Atlas Network (BICAN), parte a Institutelor Naţionale de Sănătate (NIH), din Statele Unite, care îşi propune să construiască atlase de celule cerebrale de referinţă care vor oferi un cadru fundamental pentru studierea funcţiei şi tulburărilor cerebrale.
Foto: Imagine fluorescentă a unui hipocampus uman în curs de dezvoltare. Credit: UCLA, 9 octombrie 2024.
