O cercetare recentă a descoperit că embrionii umani au o capacitate de inactivitate, similară cu cea observată la multe alte mamifere, deschizând noi posibilităţi pentru medicina reproductivă şi cercetarea celulelor stem.
Cercetătorii de la Institutul Max Planck pentru Genetică Moleculară din Berlin (MPIMG) şi de la Institutul de Biotehnologie Moleculară (IMBA) al Academiei Austriece de Ştiinţe din Viena au descoperit un potenţial „buton de pauză” în primele etape ale dezvoltării umane.
Se dezbate de multă vreme dacă momentul dezvoltării embrionare umane poate fi controlat. Acum, un noul studiu sugerează că acest „buton de pauză” poate fi activat nu doar în celulele animale ci şi în cele umane, cu implicaţii semnificative pentru înţelegerea vieţii umane timpurii şi îmbunătăţirea tehnologiilor de reproducere.
La unele mamifere, momentul dezvoltării embrionare, care în mod normal este continuă, poate fi modificat pentru a creşte şansele de supravieţuire atât pentru embrion, cât şi pentru mamă.
Acest mecanism de încetinire temporară a dezvoltării, numit diapauză embrionară, are loc adesea în stadiul de blastocist, chiar înainte de implantarea embrionului în uter.
În timpul diapauzei, embrionul aflat într-un stadiu oarecare al ciclului vital, rămâne într-o perioadă de sistare sau reducere sezonieră a proceselor de creştere, indusă de factori nefavorabili de mediu, pentru a trece peste condiţiile neprielnice de viaţă, sarcina putând fi astfel prelungită.
Această stare latentă poate fi menţinută timp de săptămâni sau luni înainte de reluarea procesului normal de dezvoltare, atunci când condiţiile sunt favorabile. Deşi nu toate mamiferele utilizează această strategie de reproducere, capacitatea de a întrerupe dezvoltarea poate fi declanşată experimental. Întrebarea dacă celulele umane pot răspunde la declanşarea pauzei a rămas deschisă.
Acum, un studiu realizat de laboratoarele Institutului Max Planck de Genetică Moleculară din Berlin şi Institutului de Biotehnologie Moleculară al Academiei Austriece de Ştiinţe din Viena, au identificat că mecanismele moleculare care controlează diapauza embrionară par să poată fi aplicate şi celulelor umane.
Rezultatele acestei cercetări au fost publicate pe 26 septembrie în revista Cell.
Modele derivate din celule stem pentru a studia diapauza embrionară la om
În cercetările lor, oamenii de ştiinţă nu au efectuat experimente pe embrioni umani ci au utilizat în schimb celule stem umane şi modele de blastocite bazate pe celule stem numite blastoizi, care reprezintă o alternativă ştiinţifică şi etică la utilizarea embrionilor pentru cercetare.
Cercetătorii au descoperit că modularea unei cascade moleculare specifice, calea de semnalizare mTOR, în aceste modele de celule stem induce o stare latentă remarcabil de asemănătoare cu diapauza.
„Calea mTOR este un reglator major al creşterii şi progresiei dezvoltării în embrionii de şoarece”, explică într-un comunicat Aydan Bulut-Karslioglu de la MPIMG.
Atunci când au tratat celulele stem umane şi blastoizii cu un inhibitor mTOR, cercetătorii au observat o întârziere a dezvoltării, „ceea ce înseamnă că celulele umane pot desfăşura mecanismul molecular pentru a provoca un răspuns asemănător diapazei”, spune cercetătorul.
Această stare latentă este caracterizată printr-o diviziune celulară redusă, o dezvoltare mai lentă şi o capacitate redusă a de ataşare a ovulului (blastocistului) la mucoasa uterină.
Capacitatea de a intra în acest stadiu latent pare să fie limitată la o scurtă perioadă de dezvoltare.
„Calendarul de dezvoltare al blastoizilor poate fi extins în perioada stadiului de blastocist, care este exact stadiul în care diapauza funcţionează la majoritatea mamiferelor”, spune primul autor Dhanur P. Iyer.
Această latenţă, spune el, este reversibilă, iar blastoizii îşi reiau dezvoltarea normală atunci când calea mTOR este reactivată.
Capacitatea de a modifica momentul dezvoltării embrionare are implicaţii pentru fertilizarea in vitro (FIV)
Autorii au concluzionat că oamenii, ca şi alte mamifere, ar putea deţine un mecanism de încetinire temporară a dezvoltării embrionare, chiar dacă acest mecanism nu poate fi utilizat în timpul sarcinii.
„Acest potenţial poate fi un vestigiu al procesului evolutiv pe care nu îl mai folosim”, este de părere Nicolas Rivron care conduce laboratorul IMBA.
Deşi am pierdut capacitatea de a intra în mod natural în stare de latenţă, aceste experimente sugerează că am păstrat totuşi această capacitate interioară şi că am putea să o folosim în cele din urmă.
În ceea ce priveşte cercetările, se pune întrebarea dacă celulele umane şi ale altor mamifere intră în stare latentă prin căi similare sau alternative şi o folosesc în aceleaşi scopuri, de exemplu fie pentru a-şi întrerupe, fie pentru a-şi programa dezvoltarea şi implantarea.
Descoperirile echipei ar putea avea implicaţii pentru medicina reproductivă.
„Pe de o parte, se ştie că o dezvoltare mai rapidă creşte rata de succes a FIV, iar creşterea activităţii mTOR ar putea realiza acest lucru”, explică Nicolas Rivron.
„Pe de altă parte, declanşarea unei stări latente în timpul unei proceduri de FIV ar putea oferi o fereastră de timp mai mare pentru a evalua sănătatea embrionului şi pentru a-l sincroniza cu mama pentru o mai bună implantare în interiorul uterului”.
În general, noile constatări oferă perspective noi asupra proceselor care guvernează cea mai timpurie dezvoltare umană, care ar putea deschide noi căi pentru îmbunătăţirea sănătăţii reproductive.
Cercetarea are, de asemenea, implicaţii dincolo de medicina reproductivă. Capacitatea de a induce o stare latentă în celulele stem ar putea conduce la noi metode de conservare şi transport al acestor resurse biologice valoroase.
În plus, înţelegerea mecanismelor de inactivitate celulară ar putea contribui la cercetarea în domeniul cancerului, în care unele celule tumorale intră într-o stare de inactivitate similară pentru a se sustrage tratamentului.
Deşi studiul reprezintă un progres semnificativ în înţelegerea dezvoltării embrionare umane, cercetătorii subliniază că mai sunt multe de făcut înainte ca aceste descoperiri să poată fi transpuse în aplicaţii clinice. Consideraţiile etice şi problemele de siguranţă trebuie abordate cu atenţie înainte ca orice tehnici care implică manipularea embrionilor umani să poată fi aplicate în tratamentele de fertilitate.
Cu toate acestea, recenta descoperire deschide noi căi interesante pentru cercetare şi potenţiale terapii. Prin dezvăluirea secretelor latenţei embrionare, oamenii de ştiinţă au făcut un pas cheie spre dezlegarea misterelor dezvoltării umane şi ar putea să fi găsit un nou instrument puternic în încercarea de a-i ajuta pe cei care se luptă cu infertilitatea.
Un blastoid uman „adormit". Credit Heidar Heidari Khoei, IMBA, septembrie 2024
Rezumatul cercetării
Oamenii de ştiinţă au utilizat o combinaţie de tehnici pentru a studia latenţa embrionară.
Ei au creat „blastoizi”, care sunt structuri cultivate în laborator care imită embrionii în stadiu incipient, folosind celule stem pluripotente umane.
Aceste blastoizi au fost apoi trataţi cu substanţe chimice care inhibă calea mTOR, un reglator cheie al creşterii şi metabolismului celular.
Echipa a observat comportamentul în timp al blastoizilor trataţi, măsurând elemente precum rata de diviziune celulară şi activitatea metabolică.
De asemenea, au efectuat experimente similare pe embrioni de şoarece reali pentru comparaţie. În plus, au utilizat tehnici avansate, cum ar fi secvenţierea ARN pe o singură celulă, pentru a analiza modelele de expresie genică în celulele individuale ale blastoizilor adormiţi şi activi.
Rezultate cheie
Studiul a constatat că inhibarea activităţii mTOR în blastoizii umani a indus o stare de latenţă care poate dura până la 8 zile. În acest timp, diviziunea celulară a încetinit semnificativ, dar structura de bază a blastoidului a rămas intactă.
Atunci când inhibitorii mTOR au fost eliminaţi, blastoizii şi-au reluat dezvoltarea normală. În mod important, blastoizii adormiţi şi-au menţinut capacitatea de a forma toate tipurile de celule necesare pentru dezvoltarea embrionară timpurie, chiar şi după starea de pauză de dezvoltare.
Cercetătorii au observat, de asemenea, similitudini în modelele de expresie genică între blastoizii umani adormiţi şi embrionii de şoarece în diapauză, sugerând un mecanism conservat la nivelul tuturor speciilor.
Limitările studiului
În primul rând, studiul a utilizat blastoizi în locul embrionilor umani reali, fapt ce ar putea să nu reproducă perfect toate aspectele dezvoltării embrionare.
În al doilea rând, inactivitatea indusă a putut fi menţinută doar timp de 8 zile, ceea ce este un interval mai scurt decât perioada de diapauză observată la unele animale.
În plus, deşi blastoizii şi-au putut relua dezvoltarea după starea de latenţă, potenţialul lor de dezvoltare pe termen lung nu a fost pe deplin evaluat.
În cele din urmă, siguranţa şi implicaţiile etice ale manipulării dezvoltării embrionilor umani în acest mod trebuie analizate cu atenţie înainte de dezvoltarea unor aplicaţii clinice.
Concluzii
Acest studiu oferă dovezi convingătoare că celulele umane posedă mecanismul molecular pentru a intra într-o stare asemănătoare diapazei, chiar dacă această capacitate nu este utilizată în mod natural în reproducerea umană.
Această descoperire are implicaţii semnificative atât pentru ştiinţele fundamentale, cât şi pentru aplicaţiile clinice, oferind noi perspective asupra biologiei fundamentale a dezvoltării umane timpurii şi a conservării evolutive a proceselor de dezvoltare la mamifere.
Din punct de vedere clinic, capacitatea de a induce starea de latenţă temporară a embrionilor umani ar putea duce la îmbunătăţirea tehnicilor de fertilizare in vitro, permiţând o sincronizare mai flexibilă a implantării embrionilor şi o creştere potenţială a ratelor de succes. În plus, această cercetare deschide noi posibilităţi de conservare şi manipulare a celulelor stem, care ar putea avea efecte de mare amploare în domenii precum medicina regenerativă şi descoperirea de medicamente.
Finanţare
Studiul a fost susţinut de diverse surse de finanţare, inclusiv Serviciul german de colaborare academică, Fundaţia Naţională Elveţiană pentru Ştiinţă, Wellcome Trust, Consiliul European pentru Cercetare, Fondul austriac pentru ştiinţă, Societatea Max Planck şi Fundaţia Humboldt.
