Un studiu experimental a identificat genele care cauzează malformaţii cerebrale, într-un nou tip de boală genetică rară, recent diagnosticată.
Majoritatea oamenilor care vizitează un medic atunci când nu se simt bine caută un diagnostic şi un plan de tratament. Dar pentru aproximativ 30 de milioane de americani care suferă de boli rare, simptomele nu corespund tiparelor cunoscute de boală, ceea ce trimite familiile în odisee de diagnosticare care pot dura ani sau chiar vieţi întregi.
Dar o echipă interdisciplinară internaţională de cercetători şi medici conduşi de facultatea de medicină a Universităţii Washington (WashU Medical), din Statele Unite, a rezolvat misterul unui copil cu o boală genetică rară care nu se potrivea cu nicio boală cunoscută.
Echipa a identificat o legătură între simptomele neurologice ale copilului şi o modificare genetică care afectează modul în care proteinele sunt pliate corect în celule, oferind părinţilor un diagnostic molecular şi identificând un tip complet nou de tulburare genetică.
Rezultatele, publicate la 31 octombrie în revista Science, au potenţialul de a ajuta la găsirea de noi terapii pentru malformaţiile rare ale creierului.
„Mulţi pacienţi cu boli genetice grave şi rare rămân nediagnosticaţi, în ciuda unei evaluări medicale extinse”, a declarat dr. Stephen Pak, profesor de pediatrie şi autor co-corespondent al studiului.
„Studiul nostru a ajutat o familie să înţeleagă mai bine boala copilului lor, prevenind alte evaluări şi teste clinice inutile. Descoperirile au făcut posibilă, de asemenea, identificarea altor 22 de pacienţi cu aceleaşi simptome neurologice sau suprapuse şi modificări genetice care afectează plierea proteinelor, deschizând calea pentru şi mai multe diagnostice şi, în cele din urmă, potenţiale tratamente”, a precizat el.
Potrivit specialistului, aproximativ 10% dintre pacienţii cu tulburări genetice suspectate au o variantă într-o genă care nu a fost încă legată de o boală. Cariera sa s-a axat pe rezolvarea unor astfel de mistere medicale.
Împreuna cu echipa centrului de screening al modelelor de organisme de la WashU Medicine, ei au utilizat micii viermi rotunzi, numiţi C. elegans, pentru a evalua dacă modificările genetice specifice găsite la pacienţii nediagnosticaţi sunt responsabile pentru simptomele acestora.
Pentru acest studiu, ei au făcut echipă cu cercetători şi medici din mai mult de o duzină de instituţii din America de Nord, Europa, India şi China pentru a identifica cauza unui grup de constatări clinice la un băiat din Germania, precum şi alte cazuri similare.
Cercetătorii de la WashU Medicine au colaborat cu o echipă internaţională de medici şi oameni de ştiinţă pentru a identifica cauza unei tulburări rare care implică dizabilitate intelectuală şi malformaţii cerebrale. Scanările creierului unui pacient cu această tulburare relevă caracteristici atipice în materia albă (săgeţi, stânga) şi în cerebel (săgeţi, dreapta). WashU, 31 octombrie 2024
Pacientul german avea o dizabilitate intelectuală, tonus muscular scăzut şi un creier mic cu structuri anormale. Medicii au descoperit, de asemenea, modificări ale genei CCT3, astfel încât echipa şi-a propus să determine dacă aceasta ar putea fi cauza afecţiunii pacientului.
C. elegans are omologi la aproximativ 50% din genele umane, inclusiv gena CCT3, care este cunoscută sub numele de cct-3 la viermii rotunzi. Echipa a constatat că C. elegans cu varianta genetică a pacientului se mişcă mai lent decât viermii rotunzi cu o copie sănătoasă a genei, dezvăluind că modificarea genetică poate afecta mobilitatea şi sistemul nervos.
Proteina CCT3 afectată face parte din marele complex molecular TRIC/CCT, a cărui sarcină este de a plia alte proteine în forma lor adecvată, astfel încât acestea să funcţioneze aşa cum ar trebui în cadrul celulelor. Studiul a constatat că maşinăria de pliere a proteinelor nu poate funcţiona fără o cantitate specifică de CCT3 sănătoasă.
„Ştiam că băiatul are o copie bună şi una rea a variantei genei”, a precizat Tim Schedl, profesor de genetică şi co-director al centrului de screening al organismelor model de la WashU Medicine.
„Studiile echipei la C. elegans au arătat că modificarea genetică reduce activitatea proteinei normale, diminuând capacitatea maşinăriei de pliere a proteinelor şi că, atât pentru C. elegans cct-3, cât şi pentru CCT3 umană, o activitate de 50% era insuficientă pentru funcţionarea biologică normală”, a explicat acesta.
Rezultatul reducerii mecanismului de pliere a proteinelor, au descoperit cercetătorii, a fost că proteinele de actină - care ajută la menţinerea formei şi mişcării celulelor - au fost pliate incorect (proteine cu defecte de pliere) şi distribuite anormal în toate celulele C. elegans care purtau varianta pacientului.
„O înţelegere a impactului modificării genetice informează modalitatea de tratament”, a adăugat Schedl, «deoarece tratamentul necesar pentru a creşte cantitatea unei proteine normale diferă de tratamentul necesar atunci când proteina este toxică sau hiperactivă».
Colaboratorii de la Universitatea RWTH Aachen din Germania şi de la Universitatea Stanford au efectuat cercetări complementare privind variantele cct3 la peştele zebră - care au dezvăluit efectele genei asupra dezvoltării creierului - şi, respectiv, la drojdie, care au clarificat rolul acesteia în mecanismul de pliere a proteinelor.
Pentru a vedea dacă există şi alţi pacienţi cu aceeaşi tulburare, cercetătorii au explorat o bază de date globală cu acces liber a persoanelor cu handicap intelectual şi de dezvoltare. Ei au identificat 22 de persoane cu modificări genetice în şapte din cele opt proteine CCT care formează maşina de pliere a proteinelor.
Anomaliile de mobilitate şi de pliere a actinelor au fost observate din nou la viermii rotunzi cu variante care afectează proteinele CCT1 şi CCT7, la fel cum a observat echipa WashU Medicine în cazul disfuncţionalităţii CCT3. Împreună, aceşti pacienţi reprezintă un nou tip de boală genetică rară care implică mecanismul de pliere a proteinelor.
„Această lucrare subliniază importanţa utilizării organismelor model mai simple, cum ar fi C. elegans, pentru a oferi perspective noi în patologia umană”, a declarat coautorul dr. Gary Silverman, şeful departamentului de pediatrie de la WashU Medicine.
Potrivit autorilor, „aceste descoperiri pot informa clinicienii, comunitatea ştiinţifică, pacienţii şi familiile din întreaga lume cu privire la faptul că modificările mesajului genetic care sunt necesare pentru a produce complexul de opt proteine cauzează boli”,
Echipa de cercetători de la WashU Medicine, finanţaţi de Institutele americane de Sănătate (NIH), îşi propune să rezolve mistere medicale dificile folosind tehnologii avansate.
„Dacă săptămâna viitoare se descoperă că un pacient cu malformaţii cerebrale şi simptome neurologice are o variantă care afectează mecanismul de pliere a proteinelor, acum pacientul poate primi un diagnostic”, au adăugat cercetătorii.
