Cunoscută şi ca boala neuronului motor, scleroza laterală amiotrofică (SLA) este o afecţiune neurodegenerativă fatală, caracterizată prin scăderea progresivă a forţei musculare de la nivelul feţei, toracelui, abdomenului şi membrelor.
Scleroza laterală amiotrofică este o formă de boală incurabilă a neuronilor motori, care se caracterizează prin degenerarea progresivă a celulelor nervoase din măduva spinării şi creier, provocând pierderea controlului muscular. SLA mai este cunoscută şi ca boala Lou Gehrig, după un celebru jucător american de baseball, care a murit din cauza acestei afecţiuni.
Când neuronii motori sunt deterioraţi, ei nu mai trimit mesaje către muşchi, astfel încât aceştia nu pot funcţiona (atrofie musculară). Pe măsură ce boala avansează, persoanele afectate nu mai pot merge sau vorbi, şi prezintă dificultăţi de respiraţie şi paralizie.
Scleroza laterală amiotrofică afectează cel mai frecvent persoanele cu vârste cuprinse între 40 şi 70 de ani, deşi poate apărea şi la o vârstă mai tânără. În prezent, nu există nici un tratament pentru a vindeca această boală.
Aproximativ 5-10% dintre persoanele afectate moştenesc boala.
Folosind tehnici de secvenţiere, cercetătorii au asociat 51 de mutaţii din ADN-ul mitocondrial cu SLA. Treisprezece dintre mutaţii au crescut riscul de SLA în timp ce 38 au fost protectoare. Studiul sugerează că aceste mutaţii pot fi importante pentru viitoarele teste şi cercetări privind scleroza laterală amiotrofică.
Merită reamintit faptul că mitocondriile, organitele care produc energie pentru celule, au propriul ADN (ADNmt), care este moştenit exclusiv de la mamă. Mutaţiile în ADNmt pot provoca mai multe boli, dintre care aproape toate afectează procesele neuromusculare.
Cercetătorii au analizat 1.965 de genomuri ale pacienţilor cu SLA şi 2.547 de controale fără boală. Genomurile pacienţilor cu SLA au fost furnizate de Consorţiul SLA, de la Centrul de genomică din New York, o reţea de clinicieni, oameni de ştiinţă, geneticieni şi specialişti în biologie computaţională din 45 de instituţii din mai multe ţări care aplică secvenţierea întregului genom şi genomica funcţională la studiul SLA.
„De remarcat faptul că studiul nostru este primul care a asociat mutaţiile genomului mitocondrial cu SLA”, a declarat Marcelo Briones, primul autor al articolului (FAPESP). El este profesor la facultatea de medicină a Universităţii Federale din São Paulo (EPM-UNIFESP) din Brazilia şi specialist în genomică şi biologie moleculară.
Cercetătorii au efectuat o analiză bazată pe o abordare cantitativă, întrucât este dificil de obţinut un eşantion mare pentru SLA.
„Datele noastre proveneau de la pacienţi din Statele Unite care aveau în principal strămoşi caucazieni. Incidenţa SLA este cea mai mare în rândul albilor, conform literaturii ştiinţifice. În rândul persoanelor cu strămoşi africani, în ciuda incidenţei scăzute, boala ia de obicei forma cea mai severă, care este SLA bulbar", a explicat cercet[torul brazilian.
James Broach, cercetător la Colegiul de medicină Penn State College din Statele Unite, şi el unul dintre autorii studiului, a subliniat importanţa acestor descoperiri.
„Nu spunem că aceste mutaţii cauzează boala, ci doar că sunt asociate şi ar trebui să facă parte din panoul de diagnosticare. În viitor, acestea ar putea fi utile pentru studiile de terapie genică. Am fost riguroşi cu datele şi am folosit valori ridicate ale semnificaţiei statistice”, a precizat acesta.
O abordare multidisciplinară
Grupul a analizat ADNmt, care este unic deoarece este moştenit exclusiv de la mamă, în timp ce ADN-ul nuclear este moştenit de la ambii părinţi.
Factorii genetici ereditari sunt principala cauză, un procent de 10% dintre cazuri datorându-se unui defect genetic. În practică, neuronii pacientului se degradează sau mor, încetând să mai trimită mesaje către muşchi.
În Brazilia, există puţine studii epidemiologice privind SLA. Prevalenţa bolii este estimată la 0,9-1,5 cazuri la 100.000 de locuitori pe an. Simptomele apar de obicei după vârsta de 55 de ani.
Cercetătorii au utilizat o abordare cunoscută sub numele de studiu de asociere la nivelul întregului genom (GWAS) pentru a identifica mici variaţii genetice numite variante cu o singură nucleotidă (SNV). Ei au comparat frecvenţa SNV şi au concluzionat că o SNV specifică ar putea fi asociată cu SLA dacă a fost semnificativ mai frecventă la pacienţi decât la controale.
Rezultatele arată că, 13 SNV au fost asociate cu un risc crescut de SLA. Acestea au fost localizate în zece gene-HV1, HV2, HV3, RNR1, ND1, CO1, CO3, ND5, ND6 şi CYB. Cele 38 de mutaţii protectoare au fost localizate în genele HV1, HV2, HV3, RNR1, RNA2, ND1, ND2, CO2, ATP8, ATP6, CO3, ND3, ND4, ND5, ND6 şi CYB.
Aceste SNV asociate cu riscul crescut de SLA au avut rapoarte de probabilitate mai mari de 1. În cazul SNV protectoare, acestea au avut rapoarte de probabilitate mai mici de 1. Raportul de probabilitate este un parametru statistic utilizat în epidemiologie pentru a estima şansele (probabilitatea) unui eveniment pentru un grup expus.
P-value (valoarea probabilităţii) este probabilitatea de a obţine rezultatele eşantionării datorită şansei. Cu cât valoarea p este mai mică, cu atât sunt mai puternice dovezile că rezultatele sunt semnificative şi nu se datorează întâmplării. În biologie, o valoare p mai mică de 0,05 este considerată semnificativă.
Moştenirea mendeliană, care se referă la anumite modele de transmitere a trăsăturilor de la părinţi la descendenţi, nu este întotdeauna observată în SLA, unde moştenirea extranucleară sau citoplasmatică, în special prin mutaţii în ADNmt, este frecventă. Acesta este un alt motiv pentru relevanţa studiului.
„Întrucât am căutat asociaţii, am folosit GWAS pentru a stabili un panou de candidaţi ca punct de plecare pentru cercetătorii interesaţi de identificarea ţintelor pentru terapie. Se realizează apoi un studiu al relaţiilor cauzale”, a precizat Fernando Antoneli, profesor de matematică aplicată la UNIFESP şi coautor al articolului.
Cercetătorii intenţionează acum să analizeze datele disponibile folosind inteligenţa artificială (AI). Ei intenţionează, de asemenea, să secvenţieze probe dintr-o cohortă de pacienţi brazilieni şi să compenseze rezultatele cu cele 51 de mutaţii detectate în cadrul studiului.
Studiul a fost publicat în revista Muscle & Nerve.
