Un grup de oameni de ştiinţă de la centrul internaţional pentru cercetarea cancerului, Ludwig Cancer Research, a dezvoltat o platformă, care integrează mai multe analize moleculare şi genetice ale tumorilor şi ţintele moleculare specifice ale celulelor T, şi utilizează algoritmi de inteligenţă artificială (AI) în vederea conceperii de vaccinuri personalizate împotriva cancerului pentru pacienţi.
Proiectarea, validarea şi evaluarea comparativă a acestui instrument computaţional, botezat NeoDisc, sunt detaliate în numărul curent al revistei Nature Biotechnology, într-un studiu condus de filiala elveţiană din Lausanne a Institutului Ludwig pentru cercetarea cancerului.
„NeoDisc oferă perspective unice asupra imunobiologiei tumorilor şi a mecanismelor prin care acestea se sustrag ţintei celulelor T citotoxice ale sistemului imunitar”, a declarat cercetătoarea Michal Bassani-Sternberg, care a condus grupul de cercetători, într-un comunicat.
Bassani-Sternberg se numără printre pionierii acestui domeniu, o îmbinare de înaltă tehnologie a analizei biochimice şi computaţionale la scară largă, cunoscută sub numele de „imunopeptidomică”.
Aceste informaţii sunt de o valoare inestimabilă pentru proiectarea de imunoterapii personalizate, spune ea, precizând că, în prezent, programul este deja utilizat în Lausanne, pentru studiile clinice privind vaccinurile personalizate şi terapiile celulare împotriva cancerului.
Multe tipuri de cancer adăpostesc multiple mutaţii aleatorii care ar trebui să le facă mai vizibile pentru sistemul imunitar.
Aceste mutaţii generează proteine aberante pe care celulele, chiar şi cele canceroase, sunt programate să le segmenteze în secvenţe scurte - cunoscute sub numele de peptide - şi să le „prezinte” ca antigene pentru a invita un atac din partea celulelor imunitarea T, care patrulează organismul pentru apărare.
Marea diversitate a acestor „neoantigeni” este unul dintre motivele pentru care pacienţii răspund atât de variabil la imunoterapii.
Pe de altă parte, neoantigenii pot fi exploataţi pentru a dezvolta vaccinuri şi alte tipuri de imunoterapii adaptate pentru a viza în mod unic tumorile fiecărui pacient. Astfel de tratamente personalizate sunt în prezent dezvoltate de cercetători din întreaga lume.
Aceste eforturi reprezintă o provocare din punct de vedere tehnic, deoarece nu toţi neantigenii sunt recunoscuţi de celulele T ale unui anumit pacient şi chiar şi mulţi dintre cei care sunt recunoscuţi nu reuşesc să provoace un atac suficient de puternic al sistemului imunitar. Prin urmare, o abordare în vederea conceperii de vaccinuri şi terapii celulare personalizate implică identificarea neoantigenelor cu cele mai mari şanse de a provoca un atac viguros al celulelor T.
Abordarea necesită analize sofisticate, la scară largă, ale mutaţiilor care generează neoantigeni potenţiali, scheletul molecular (cunoscut sub numele de molecule HLA), care îi prezintă celulelor T şi caracteristicile moleculare care permit recunoaşterea de către receptorii celulelor T.
Proiectarea de imunoterapii personalizate este, de asemenea, facilitată de analiza genomică atât a tumorii, cât şi a celulelor de sânge care reprezintă genomul sănătos al pacientului, de analiza la scară largă a expresiei genelor cunoscută sub denumirea de „transcriptomică”, precum şi de analiza sensibilă a aşa-numitului imunopeptidom cu ajutorul spectrometriei de masă.
Cu toate acestea, până în prezent, aceste tehnologii puternice nu au fost niciodată integrate într-un singur program de calcul pentru a estima care neoantigeni identificaţi în tumorile unui pacient ar trebui să fie utilizaţi ca vaccinuri sau valorificaţi în alt mod pentru imunoterapii personalizate.
În plus, neoantigenele nu sunt singurul tip de antigene disponibile pentru ţintirea imunoterapeutică. La rândul lor, în mod eronat, celulele canceroase exprimă, ca şi proteinele, fragmente de ADN, care în mod normal nu codifică, gene exprimate în mod normal doar în timpul dezvoltării, alte produse genetice exprimate aberant şi antigene virale, în cazul tumorilor induse viral - toate acestea putând provoca un atac imunitar.
„NeoDisc poate detecta toate aceste tipuri distincte de antigene specifice tumorilor, împreună cu neoantigenele, poate aplica algoritmi de învăţare automată şi algoritmi bazaţi pe reguli pentru a-i prioritiza pe cei care au cele mai mari şanse de a provoca un răspuns al celulelor T şi apoi poate utiliza aceste informaţii pentru a proiecta un vaccin anticancer personalizat pentru pacientul respectiv”, a precizat Florian Huber, cel de-al doilea autor al cercetării.
Instrumentul clasifică, în plus, şi antigenele potenţiale pe care le detectează, şi generează vizualizări ale eterogenităţii celulelor canceroase din cadrul tumorilor.
„În mod remarcabil, NeoDisc poate detecta, de asemenea, defecte potenţiale în mecanismul de prezentare a antigenelor, alertând proiectanţii de vaccinuri şi clinicienii cu privire la un mecanism cheie de evaziune imunitară în tumori care poate compromite eficacitatea imunoterapiei”, a precizat Bassani-Sternberg.
Acest lucru îi poate ajuta pe cercetători să selecteze pacienţii pentru studii clinice care sunt susceptibili de a beneficia de imunoterapie personalizată, o capacitate care este, de asemenea, de mare importanţă pentru optimizarea îngrijirii pacienţilor, spune ea.
În plus, echipa arată în studiul lor că NeoDisc oferă o selecţie mai precisă a antigenelor canceroase eficiente pentru vaccinuri şi terapii celulare adoptive decât alte instrumente computaţionale utilizate în prezent în acest scop.
Pentru a spori şi mai mult acurateţea instrumentului AI, cercetătorii vor continua să îl alimenteze cu date obţinute de la o varietate de tumori şi să integreze algoritmi suplimentari de învăţare automată în suita software pentru a avansa în formarea sa şi pentru a-i îmbunătăţi acurateţea predictivă.
