Oamenii de ştiinţă au descoperit noi legături genetice cu diferite tipuri de epilepsie, ceea ce ar putea conduce la tratamente mai personalizate.
Cel mai amplu şi mai divers studiu efectuat până în prezent asupra factorilor genetici ai epilepsiei a identificat noi ţinte potenţiale de tratament, atât comune, cât şi unice diferitelor subtipuri de epilepsie.
Descoperirile indică factori implicaţi în modul în care neuronii comunică şi se aprind, sugerând ţinte potenţiale pentru noi terapii. În viitor, rezultatele ar putea, de asemenea, ajuta medicii să adapteze tratamentele la genomul unui pacient.
Epilepsia este una dintre cele mai frecvente tulburări neurologice. Oamenii de ştiinţă ştiu de mult timp că genetica joacă un rol major în riscul de epilepsie, dar identificarea tuturor contribuţiilor genetice specifice a fost o provocare, iar studiile anterioare s-au concentrat doar pe una sau câteva gene la un moment dat.
Epilepsia are, de asemenea, mai multe subtipuri şi, în timp ce un grup numit encefalopatii de dezvoltare a fost conectat la mai multe gene, alte forme ale bolii sunt mai puţin bine înţelese.
Studiul recent, publicat joi, în revista Nature Neuroscience, provine de la Epi25 Collaborative, un grup de peste 200 de cercetători din întreaga lume care lucrează pentru a descoperi baza genetică a epilepsiei.
Studiul se bazează pe lucrările anterioare ale grupului, folosind cohorte din ce în ce mai mari de participanţi, ajungând acum la peste 54.000 de persoane - aproape dublu faţă de studiile anterioare.
Cercetătorii - conduşi de Benjamin Neale, co-director al Centrului Stanley pentru Cercetare Psihiatrică de la Institutul Broad al MIT şi Harvard, şi specialist la Unitatea de Genetică Analitică şi Translaţională spitalului Massachusetts General, şi Samuel Berkovic, profesor de medicină la Universitatea din Melbourne - au utilizat o abordare numită secvenţierea întregului exom pentru a examina fiecare genă din regiunea de codificare a proteinelor din genom.
„Pentru o tulburare complexă şi eterogenă precum epilepsia, am dorit să studiem un eşantion cât mai cuprinzător posibil într-o gamă largă de variaţii genetice”, a declarat într-un comunicat primul autor Siwei Chen, un cercetător postdoctoral în laboratorul Harvard.
Variante ultra-rare
Începând cu 2014, Epi25 a colectat informaţii de la pacienţii cu mai multe tipuri de epilepsie, inclusiv un grup sever de epilepsii cunoscute sub numele de encefalopatii epileptice şi de dezvoltare, precum şi forme mai frecvente şi mai uşoare numite epilepsie generalizată genetică şi epilepsie focală nedobândită (NAFE).
Pentru a găsi gene care contribuie puternic la aceste subtipuri, autorii au căutat în exomul participanţilor variante „ultra-rare” (URV) - mutaţii găsite mai puţin de o dată la 10.000 de participanţi. Dacă aceste variante sunt identificate mai des la persoanele cu epilepsie decât la cele fără epilepsie sau la un tip de epilepsie decât la altul, este mai probabil ca ele să joace un rol în boală.
Deoarece URV sunt atât de rare şi pentru că oamenii de ştiinţă şi-au propus să înţeleagă mai multe tipuri diferite de epilepsie, cercetătorii au analizat ADN-ul unor persoane din întreaga lume cu o gamă largă de origini genetice diferite pentru a găsi semnale semnificative. Cei 54.000 de participanţi la studiu au inclus aproximativ 21.000 de pacienţi cu epilepsie şi 33.000 de controale.
Analiza exomică a evidenţiat legături între riscul de boală şi mai multe gene implicate în transmiterea semnalelor prin sinapsele dintre neuroni. În special, genele care codifică complexele proteice ale canalelor ionice, cum ar fi receptorii pentru neurotransmiţătorul GABAA, joacă un rol major în riscul de epilepsie în toate subtipurile. Deşi această tendinţă a fost prezentă pentru toate subtipurile, variantele specifice care contribuie la mutaţiile în proteinele canalelor ionice au variat atunci când s-a analizat fiecare subtip în parte.
Pentru a îmbunătăţi capacitatea de a se concentra asupra căilor celulare specifice, cercetătorii au agregat datele provenite de la gene cu funcţii similare sau care codifică părţi ale aceluiaşi complex proteic.
De exemplu, datele de la pacienţii cu NAFE au arătat un semnal puternic pentru gena DEPDC5, care codifică o parte a unui complex proteic numit GATOR1 care este esenţial pentru funcţia celulelor creierului.
Atunci când au combinat-o în analiza lor cu cele două gene care codifică restul complexului GATOR1, semnalul a devenit şi mai puternic, indicând că GATOR1 poate fi foarte implicată într-un mecanism care contribuie la NAFE.
În viitor, rezultatele i-ar putea ajuta pe medici să adapteze strategiile de tratament în funcţie de genotipul unui pacient sau să stratifice pacienţii în funcţie de efectele biologice ale anumitor variante. Cercetătorii spun că rezultatele ar putea, de asemenea, să îmbunătăţească testarea genetică pentru epilepsie şi să ofere o imagine mai clară a modului în care variaţia genetică conduce la boală.
Aceste perspective genetice oferă puncte de plecare bazate pe date pentru identificarea biologiei epilepsiilor, care, la rândul lor, ar trebui să contribuie la stimularea progreselor viitoare, adaptate subtipurilor în diagnostic şi tratament, spun autorii.
Datele la nivel de rezumat ale studiului sunt disponibile prin intermediul Epi25 WES Browser, un browser interactiv găzduit de Broad Institute MIT şi Harvard, permiţând clinicienilor să caute cu uşurinţă variantele observate la pacienţii lor şi facilitând eforturile clinice şi translaţionale în studiile ulterioare.
