Numeroase gene au fost legate de dezvoltarea bolii Alzheimer. Cu toate acestea, modul specific în care genele respective ar putea influenţa evoluţia neurodegenerării rămâne necunoscut, în parte din cauza dificultăţilor de a examina în detaliu creierul unui pacient viu la nivel molecular.
Folosind lichidul cefalorahidian (LCR) colectat de la pacienţi vii, o echipă de cercetători de la facultatea de medicină a Universităţii Washington din St. Louis (WashU Medicine) a legat pentru prima dată proteinele şi genele de boală pentru a identifica căile celulare specifice responsabile de geneza şi evoluţia Alzheimer. Întrucât aceste proteine au fost colectate din LCR, ele sunt un bun indicator al activităţii din creier, iar câteva dintre ele ar putea fi ţinte pentru potenţiale terapii.
Recentelşe descoperiri sunt disponibile în revista Nature Genetics.
Utilizarea lichidului cefalorahidian al pacienţilor este un pas înainte pentru astfel de studii şi poate fi cea mai bună modalitate de a obţine probe relevante care ajută la cartografierea constelaţiei de activitate a proteinelor, cunoscută sub numele de proteom, spune Carlos Cruchaga, profesor de psihiatrie şi director al Centrului de NeuroGenomică şi Informatică de la WashU Medicine.
„Scopul nostru este de a identifica genele legate de risc şi de protecţie şi, de asemenea, de a identifica rolul cauzal pe care îl joacă”, a declarat Cruchaga într-un comunicat publicat joi.
„Pentru a face acest lucru, trebuie să studiem date de origine umană. Acesta este motivul pentru care am decis să facem un studiu proteomic amplu al lichidului cefalorahidian, deoarece ştim că LCR este o bună reprezentare a patologiei bolii”, a adăugat cercetătorul.
Potrivit cercetătorilor investigaţii similare s-au bazat pe ţesuturi cerebrale colectate postmortem şi, prin urmare, oferă informaţii doar despre stadiile ulterioare ale bolii Alzheimer. Alte studii au analizat plasma sanguină, care nu este specifică ţesuturilor afectate de boală.
În ultimul deceniu şi jumătate de cercetare a bolii Alzheimer, oamenii de ştiinţă au crescut numărul regiunilor din genomul uman despre care se ştie că sunt asociate cu această afecţiune de la 10 la aproape 80. Cu toate acestea, cunoaşterea genei sau a regiunii de ADN asociate cu boala este doar primul pas.
Corelarea profilului proteomic al unei persoane - adică ce proteine sunt active şi în ce măsură - cu codul său genetic stabileşte o viziune holistică a activităţilor celulare din creier. Prin compararea probelor de lichid cefalorahidian de la persoane cu şi fără boala Alzheimer, cercetătorii ar putea apoi identifica care căi celulare sunt disfuncţionale.
„Uneori, într-o regiune de ADN despre care se ştie că este asociată cu boala Alzheimer există multe gene şi nu ştim care dintre aceste gene conduc la afecţiunea medicală,” a precizat Cruchaga. „Prin adăugarea proteinelor la analiză, putem determina gena care determină asocierea, putem determina calea moleculară din care fac parte, precum şi să identificăm noi interacţiuni proteină-proteină care altfel nu ar fi posibile”, a indicat el.
Laboratorul a avut acces la o bază de date bogată de informaţii prin intermediul Knight-ADRC şi al Reţeaua Alzheimer moştenită în mod dominant (DIAN), care se află la WashU Medicine, precum şi la alte studii prin intermediul colaboratorilor. Aceste studii au fost, de asemenea, capabile să furnizeze informaţii genetice şi probe de lichid cefalorahidian de la 3.506 persoane, atât donatori sănătoşi, cât şi cei cu boala Alzheimer.
Echipa a comparat datele proteomice din probele de lichid cefalorahidian cu studiile existente care au identificat zone ale genomului corelate cu boala Alzheimer. În urma acestui proces, au identificat 1.883 de proteine din cele 6.361 din atlasul proteomic al LCR.
Cercetătorii au utilizat trei analize statistice diferite care pot identifica cu un interval mare încredere gene şi proteine care fac parte din căile biologice care duc la boală. Cu ajutorul acestei tehnici, cercetătorii WashU au determinat că 38 de proteine sunt susceptibile de a avea efecte cauzale în evoluţia bolii Alzheimer. Dintre acestea, 15 pot fi vizate de medicamente.
„Noutatea şi punctul forte al acestei analize este că am definit proteine care modifică riscul”, a precizat Cruchaga. „Acum că avem paşii cauzali, putem stabili unde duc în creier”.
Implicaţiile imediate ale acestui studiu pentru înţelegerea şi dezvoltarea tratamentelor pentru Alzheimer sunt semnificative, dar cercetătorii cred că proteomica LCR poate produce informaţii importante pentru multe afecţiuni neurologice, de la boala Parkinson la schizofrenie.
„Asta este puterea acestei abordări - odată ce avem un atlas al variantelor genetice şi al nivelurilor de proteine, îl putem aplica la orice boală”, a concluzionat cercetătorul.
Proteinele care se găsesc în lichidul cerebro-spinal (cefalorahidian) nu sunt singura cheie pentru deblocarea acestor afecţiuni. Laboratorul investighează, de asemenea, potenţialul metaboliţilor - substanţe eliberate de celule atunci când descompun alţi compuşi ca parte a proceselor de rutină - care se găsesc, de asemenea, în LCR.
Într-o lucrare separată, publicată de asemenea în revista Nature Genetics, echipa a demonstrat promisiunea acestei abordări şi au raportat asocieri între anumiţi metaboliţi şi afecţiuni, inclusiv boala Parkinson , diabetul şi demenţa.
