O nouă strategie ar putea transforma tratamentele intravenoase (IV) în medicamente cu administrare orală. Metoda, care presupune adăugarea unei mici etichete chimice la medicamentele existente, ar putea face posibil ca pacienţii cu chimioterapie să ia pastile în loc să primească perfuzii.
Pentru multe persoane bolnave de cancer, perfuziile intravenoase (IV) de chimioterapie reprezintă cea mai bună şansă la vindecare. Dar aceste perfuzii pot fi incomode sau inaccesibile pentru pacienţi, iar unele complicaţii apar nu din cauza medicamentului activ în sine, ci a perfuziei. Transformarea acestor medicamente în tratamente cu administrare orală ar putea aduce beneficii acestor pacienţi.
Într-un studiu, publicat pe 1 octombrie în revista Nature Communications, o echipă de cercetători condusă departamentul de chimie medicinală a Sarafan ChEM-H din cadrul Universităţii Stanford, a conceput o mică etichetă moleculară care - atunci când este adăugată la aproape orice moleculă de medicament - poate face ca medicamentele administrate în mod normal prin perfuzie să fie eficiente ca tratamente cu administrare orală.
De asemenea, pot face aceste medicamente mai eficiente la doze mai mici. În testele iniţiale pe şoareci, echipa a demonstrat că versiunea de paclitaxel oral, unul dintre cele mai prescrise medicamente de chimioterapie pentru multe tipuri comune de cancer, funcţionează mai bine decât doza tipică intravenoasă.
„Aceasta este o soluţie extrem de simplă la o problemă veche”, a declarat într-un comunicat directorul departamentului Mark Smith. „Cu această strategie, putem accelera o mare varietate de medicamente noi prin clinică”.
„Impactul unui paclitaxel oral netoxic şi eficient ar putea fi enorm”, a precizat James Dickerson, oncolog la spitalul universitar Stanford, specializat în îngrijirea cancerului de sân şi echitatea în materie de sănătate, care nu a participat la studiu. „Ar putea duce la o experienţă mai bună a pacienţilor şi, la nivel global, ar creşte accesul la îngrijire pentru pacienţii cu cele mai frecvente tipuri de cancer”, a mai precizat oncologul.
Călătoria unei pastile din gură la fluxul sanguin are câteva etape importante. După ce o persoană înghite o pastilă, aceasta se dizolvă în stomac, eliberând moleculele de medicament ambalate în interior. Aceste molecule sunt apoi absorbite de pereţii stomacului sau ai intestinelor şi ajung în fluxul sanguin.
Odată intrate în fluxul sanguin, moleculele de medicament pot ajunge la organele vizate. Acolo, traversează membranele celulare şi ajung în interiorul celulelor, unde au în sfârşit şansa de a-şi face treaba pentru care au fost concepute. Adesea, medicamentele acţionează fiind găzduite în „buzunare" foarte specifice din anumite proteine şi prin blocarea proteinelor de la îndeplinirea unei sarcini.
Pentru a cuantifica cât de bine reuşeşte un medicament să navigheze prin organism, dezvoltatorii de medicamente folosesc termenul „biodisponibilitate”, care se referă la procentul din cantitatea totală de medicament ingerată care ajunge în fluxul sanguin. Este normal ca acest număr să fie destul de scăzut, în jur de 20%, dar motivul poate fi surprinzător.
Pentru a parcurge ultimele etape ale călătoriei lor - traversarea membranelor celulare şi introducerea în buzunarul proteinei - multe medicamente trebuie să fie lipofile sau solubile în grăsimi. Dar pentru a parcurge primele etape ale călătoriei - formularea într-o pastilă şi dizolvarea în stomac - medicamentul trebuie să fie solubil în apă. Acesta este paradoxul central al biodisponibilităţii: Medicamentul trebuie să fie solubil atât în apă, cât şi în grăsimi.
Uneori, un pacient are nevoie doar de o cantitate mică dintr-un anumit medicament în sânge pentru a avea un efect, astfel încât o solubilitate scăzută în apă este acceptabilă. Dar uneori, pacienţii trebuie să primească o doză mai mare de medicament. În aceste cazuri, este posibil să fie nevoit să ia mai multe pastile de mai multe ori pe zi sau să ia medicamentul prin perfuzie intravenoasă doar pentru a avea suficient medicament în sânge.
Majoritatea dezvoltatorilor de medicamente adoptă una dintre cele două strategii pentru a face medicamentele solubile în grăsimi mai solubile în apă. Într-o strategie, ei formulează medicamentul într-un cocktail de alte molecule, dar oamenii de ştiinţă trebuie să personalizeze „cocktailul” pentru fiecare medicament nou.
Într-o a doua strategie, ei creează un „promedicament”, care presupune adăugarea unei mici etichete chimice pe molecula medicamentului. Provocarea constă în faptul că eticheta trebuie să rămână ataşată acolo exact pentru perioada de timp potrivită. Dacă aceasta cade prea devreme, medicamentul nu va fi solubil în stomac şi nu va fi niciodată absorbit de intestine. Dacă eticheta nu cade niciodată, medicamentul nu va putea ajunge în buzunarul său proteic.
Aceste două strategii sunt complicate, consumatoare de timp şi costisitoare, ceea ce înseamnă că oamenii de ştiinţă pot avea o moleculă care ar putea fi transformată în medicament, dar vor petrece ani de cercetare încercând să o transforme în ceva ce un pacient poate înghiţi.
Smith, care a dezvoltat medicamente la grupul farmaceutic elveţian Roche, înainte de a fi recrutat pentru a conduce grupul de chimie medicală de la Sarafan ChEM-H în 2013, a văzut potenţialul de a rezolva atât neplăcerea de laborator, cât şi problema clinică cronică a solubilităţii scăzute a medicamentelor. El s-a gândit că ar putea dezvolta o etichetă promedicament simplă, care ar face ca orice medicament la care este ataşată să fie solubil în apă şi apoi să se desprindă exact la momentul potrivit.
Pentru a face acest lucru, el a proiectat eticheta pentru a avea aceleaşi proprietăţi chimice care permit săpunurilor să dizolve grăsimea şi a proiectat eticheta astfel încât să fie desprinsă numai de enzimele care se află deasupra celulelor care acoperă stomacul şi intestinele. În momentul în care promedicamentul este absorbit, eticheta este ejectată, iar promedicamentul solubil în apă se transformă în medicament solubil în grăsimi.
El a numit această nouă etichetă „sol-moiety” - tehnologie de promedicament solubil în apă pentru biodisponibilitatea orală îmbunătăţită a produselor terapeutice insolubile - şi a sperat că, ataşând-o medicamentelor insolubile, le va putea face eficiente ca pastile.
Unul dintre primele medicamente abordate de echipă a fost vemurafenib, un medicament împotriva melanomului care este extrem de insolubil în apă. Această insolubilitate înseamnă că pacienţii trebuie să ia doze uriaşe - patru pastile mari de două ori pe zi - şi doar o cantitate mică este absorbită în organism. Solubilitatea medicamentului este atât de scăzută încât unii pacienţi nu răspund deloc la terapie.
Rezultatele au fost dramatice. Adăugarea sol-moiety la vemurafenib a ridicat biodisponibilitatea de la aproape zero la 100%.
Acest lucru înseamnă că adăugarea micii etichete chimice ar putea face medicamentul pentru melanom mai eficient pentru mai mulţi pacienţi, la o doză semnificativ mai mică.
„La începutul proiectului, speram doar să facem medicamentele solubile în apă”, a declarat Smith. „Cu acest exemplu, am depăşit cu mult aşteptările noastre”.
Echipa a devenit apoi mai ambiţioasă. Paclitaxel este unul dintre cele mai prescrise medicamente de chimioterapie şi este utilizat pentru a trata o varietate de tipuri de cancer, inclusiv cancerul de sân, ovarian şi pulmonar. Peste un milion de pacienţi au fost trataţi cu acest medicament în ultimii 30 de ani.
Medicamentul este, de asemenea, aproape complet insolubil în apă şi este solubil numai într-un amestec care conţine ulei de ricin, ceea ce înseamnă că medicamentul poate fi administrat numai sub formă de perfuzie intravenoasă. Dar mulţi pacienţi au reacţii adverse la uleiul de ricin, astfel încât adesea trebuie să fie trataţi cu o perfuzie intravenoasă de steroizi înainte de perfuzia de chimioterapie care durează ore. Necesitatea perfuziei IV înseamnă, de asemenea, că pacienţii trebuie să meargă la un centru medical pentru a fi trataţi, limitând accesul global la acest medicament.
Un paclitaxel oral a fost testul final al echipei pentru eticheta sol-moiety. Într-un model de şoarece de cancer pancreatic, paclitaxelul oral modificat, care era acum solubil în apă, a avut rezultate mai bune decât o doză IV tipică.
Acesta este primul raport al unui promedicament eficient de paclitaxel oral. În mod important, cercetătorii nu au observat până acum nicio toxicitate asociată cu eticheta sol-moiety.
„Acest lucru ar putea transforma modul în care milioane de pacienţi din întreaga lume primesc chimioterapie”, a declarat Smith. „Ei vor avea confortul de a rămâne acasă pentru a primi îngrijiri şi nu vor trebui să facă perfuzii lungi sau să primească steroizi”, a mai adăugat cercetătorul.
Aceste rezultate sunt încă timpurii şi au fost testate doar pe şoareci. Având în vedere rezultatele de până acum, echipa are mari speranţe că acest lucru ar putea îmbunătăţi, de asemenea, eficacitatea medicamentului la om, reducând în acelaşi timp costurile tratamentului.
