De ce unele persoane dezvoltă simptome severe de gripă? Un studiu condus de facultatea de medicină a universităţii Stanford indică o activitate mai puţin cunoscută a anticorpilor pe care sistemul nostru imunitar îi generează pentru a se apăra de agenţii patogeni invadatori.
Virusurile sunt entităţile biologice cu cea mai rapidă evoluţie de pe Pământ. Acest fapt explică de ce avem nevoie de vaccinuri antigripale în fiecare an: Gripa sezonieră depăşeşte permanent imunitatea pe care am dobândit-o în urma vaccinărilor sau infecţiilor anterioare.
Unele tulpini noi sunt mai dure decât altele. Pandemia de gripă din 1918 a ucis 50 de milioane de oameni şi a infectat o cincime din populaţia lumii. Pandemii de gripă au mai avut loc în 1957, 1968 şi 2009.
„Gripa rămâne un risc incredibil de periculos pentru sănătatea mondială”, a declarat miercuri, dr. Taia Wang, specialist în boli infecţioase, microbiologie şi imunologie, într-un comunicat al Stanford Medicine.
O echipă condusă de dr. Wang a descoperit că abundenţa relativă a unui anumit tip de moleculă de zahăr în anticorpii noştri - proteinele specializate pe care sistemul nostru imunitar le prepară pentru a împiedica virusurile şi alţi microbi să pătrundă în celulele noastre şi să se reproducă abundent - joacă un rol extrem de important în ceea ce priveşte îmbolnăvirea uşoară sau severă în urma unei infecţii gripale.
De asemenea, cercetătorii şi-au dat seama de ce şi au demonstrat, la şoareci, cum să prevină simptomele severe ale gripei, indiferent de tulpina activă, ceea ce s-ar dovedi extrem de util în cazul următoarei epidemii de gripă la scară largă, şi ar putea fi aplicat şi altor boli infecţioase.
Descoperirile, descrise într-un studiu publicat miercuri, în revista Immunity, ar putea chiar ajuta la explicarea motivului pentru care persoanele în vârstă sunt mai sensibile la gripa severă şi la multe alte boli, infecţioase sau nu.
Inflamaţia, nu replicarea virală
Pe suprafaţa unora dintre celulele noastre imunitare se află un receptor numit CD209, despre care studiul a arătat că poate reduce inflamaţia ca răspuns la o infecţie gripală. Dr. Wang şi echipa sa au reuşit să pună în funcţiune acest receptor antiinflamator prin modificarea compoziţiei anticorpilor.
Acest lucru nu a împiedicat virusul să pătrundă în celulele pulmonare şi să se replice (să facă copii ale sale) în interiorul celulelor pe care le-a invadat, dar nici nu a fost nevoie.
Virusurile care se autoreplică furibund în interiorul celulelor noastre pulmonare nu sunt un lucru bun, evident, dar cazurile fatale de infecţie cu gripă sunt de obicei cauzate de un răspuns inflamator copleşitor la infecţie, care exacerbează leziunile pulmonare şi împiedică schimbul de gaze, mai degrabă decât de virusul singur, a explicat dr. Wang.
„Am descoperit o nouă modalitate de protecţie împotriva gripei severe prin oprirea acestei inflamaţii ulterioare, indiferent de replicarea virală în curs”, a precizat medicul.
Tehnica experimentală de reducere a inflamaţiei nu este limitată la o singură tulpină gripală.
Moleculele de anticorpi care circulă în sângele nostru şi pe care imunologii le numesc IgG (acronimul vine de la „imunoglobina G”) au aproximativ forma unui Y. Coarnele Y-ului sunt personalizate pentru a se agăţa de anumite caracteristici de suprafaţă ale anumitor agenţi patogeni şi, în cazul în care potrivirea este suficient de strânsă şi leagă partea potrivită a agentului patogen invadator, îl împiedică să pătrundă în celule.
Trunchiul structurii în formă de Y al unui anticorp nu ţine cont de ceea ce se leagă de coarne. Sarcina acestei tulpini este de a spune restului sistemului imunitar ce să facă. Acesta poate avea afinităţi diferite pentru diferite celule imunitare. De asemenea, poate exercita efecte diferite asupra oricărei celule imunitare cu care intră în contact, în funcţie de chimia unor lanţuri lungi, bifurcate, ataşate la suprafaţa sa.
Verigile acestor lanţuri sunt alcătuite din zahar - nu din cel pe care îl găsiţi într-un magazin de dulciuri. Pentru cercetătorii din domeniul carbohidraţilor, termenul „zahăr” se referă la aproape o duzină de substanţe distincte, dar similare din punct de vedere chimic, produse de organismul nostru. Cele mai multe dintre aceste zaharuri au nume de care puţini dintre noi au auzit vreodată. Încorporate în sau capsate pe molecule mai mari, ele oferă suport structural, stabilitate sau capacitate de semnalizare.
Până la patru molecule ale unui anumit zahăr numit acid sialic pot fi fixate ca verigi finale pe lanţurile de zahăr ramificate ale unei molecule IgG. Numărul acestora poate face o mare diferenţă.
Ce au descoperit cercetătorii
Studiul recent a început prin caracterizarea anticorpilor de la persoane care s-au îmbolnăvit grav sau nu după infectarea cu H1N1, un subtip comun de gripă sezonieră. Singura diferenţă semnificativă observată de cercetători între persoanele care s-au îmbolnăvit uşor şi cele care au fost spitalizate a fost cantitatea de acid sialic din anticorpii persoanelor infectate. Nivelurile ridicate au fost corelate cu simptomele uşoare; anticorpii pacienţilor mai bolnavi prezentau mai puţine legături de acid sialic.
Dr. Wang şi echipa sa au explorat mai departe, folosind şoareci modificaţi genetic prin bioinginerie ale căror celule exprimau receptori umani pentru anticorpi.
„Am administrat şoarecilor anticorpi umani care diferă doar prin conţinutul lor de acid sialic”, a explicat dr. Wang. Apoi, şoarecii au primit ceea ce în mod normal ar fi o doză letală din oricare dintre cele două subtipuri foarte diferite de virus gripal sezonier.
Anticorpii bogaţi în acid sialic, dar nu şi ceilalţi, au protejat animalele de ambele tipuri de gripă, în mod evident datorită unei inflamaţii pulmonare semnificativ reduse.
„Inflamaţia redusă a condus la un schimb mai bun de oxigen şi dioxid de carbon”, a spus dr. Wang. „Plămânii şi-au putut continua activitatea”.
Diferenţa în abundenţa acidului sialic nu a avut niciun efect asupra capacităţii virusului de a se replica în interiorul celulelor pulmonare infectate.
Oamenii de ştiinţă au descoperit că anticorpii cu acid sialic ridicat şi cei cu acid sialic scăzut se legau de receptori complet diferiţi de pe suprafaţa celulelor imunitare numite macrofage alveolare. Aceste celule santinelă feroce patrulează, printre altele, alveolele - micii şi delicaţii saci de aer de pe suprafaţa plămânilor noştri, prin care se schimbă oxigenul din aerul pe care îl respirăm şi dioxidul de carbon, un produs secundar al respiraţiei.
Atunci când macrofagele alveolare detectează un agent patogen, îl înghit. De asemenea, semnalează sistemului imunitar să trimită mai multe trupe. De obicei, acest aflux de celule imunitare suplimentare este suficient pentru a opri invazia microbiană.
Dar uneori, în mod ironic, surplusul de celule imunitare activate şi substanţele nocive pe care acestea le elimină - esenţa inflamaţiei - fac mai mult rău decât bine: Ele nu numai că expulzează celulele virale infectate, dar le distrug şi pe cele sănătoase, ceea ce poate provoca şi mai multă inflamaţie.
Anticorpii se leagă de obicei de receptorii proinflamatori de pe macrofagele alveolare, stimulând activitatea inflamatorie în aval. Dar nivelurile mai ridicate de acid sialic de pe tulpina unui anticorp, au demonstrat oamenii de ştiinţă, induc anticorpul să se lege în schimb de CD209, schimbând starea de spirit a macrofagelor alveolare în antiinflamatoare.
„CD209 s-a dovedit a fi antiinflamator în autoimunitate”, a precizat dr. Wang. „Dar niciodată până acum nu a fost implicat în calmarea răspunsului imunitar uman la o boală infecţioasă”.
Analizele nivelurilor de activare a genelor macrofagelor alveolare au arătat că acelaşi set de gene ale căror niveluri de activitate diferă la şoarecii infectaţi cu gripă care primesc anticorpi cu conţinut ridicat sau scăzut de acid sialic ar putea fi utilizat pentru a împărţi pacienţii cu gripă în categorii „uşoare” şi „severe”.
Multe dintre aceste gene sunt asociate cu organizarea unui răspuns inflamator. În special, legarea anticorpilor bogaţi în acid sialic la CD209 opreşte activitatea unei celebre scântei inflamatorii numită NF-kappa-B.
Rolul anticorpilor
Coarnele unui anticorp se pot lega la un singur sau, cel mult, la o gamă extrem de restrânsă de agenţi patogeni. Cu toate acestea, reducerea benefică a severităţii bolii de către anticorpii bogaţi în acid sialic nu a fost limitată la o singură tulpină gripală. Beneficiile lor nu proveneau nici din eliminarea virusului. Răspunsul antiinflamator era pur şi simplu cel care reducea gravitatea bolii.
„Ne-am întrebat: Această protecţie pe care o observăm împotriva unor subtipuri foarte diferite de virus gripal necesită întregul anticorp? Sunt chiar necesare coarnele sale? Sau ar putea tulpina singură să fie suficientă pentru a proteja împotriva severităţii gripei?”, a comentat dr. Wang.
Din fericire, astfel de tulpini de anticorpi cu conţinut ridicat de acid sialic sunt disponibile, deoarece sunt în curs de investigare clinică activă pentru tratarea tulburărilor autoimune, care au, de asemenea, caracter inflamator. Aceste tulpini s-au dovedit eficiente în prevenirea simptomelor severe la şoarecii infectaţi cu gripă.
Laboratorul dr. Wang efectuează studii longitudinale pe oameni pentru a vedea dacă tulpinile de anticorpi îmbogăţite cu acid sialic pot estima riscul de progresie a bolii la pacienţii cu gripă.
Aplicaţiile acestor recente descoperiri se pot extinde dincolo de gripă, sau de infecţiile pulmonare în general, la numeroase boli infecţioase şi chiar la o gamă largă de afecţiuni inflamatorii, a spus ea.
„Vârsta este factorul major care diferenţiază persoanele ale căror anticorpi au în mod caracteristic un conţinut ridicat sau scăzut de acid sialic”, a indicat dr. Wang.
Declinul asociat vârstei în abundenţa acidului sialic în anticorpii umani poate explica în parte incidenţa ridicată observată a inflamaţiei cronice de nivel scăzut la persoanele în vârstă, predispunându-le la afecţiuni care variază de la probleme cardiace şi AVC (accidente vasculare cerebrale) la boala Alzheimer şi Parkinson la cancer şi multe alte boli asociate îmbătrânirii.
Dr. Wang este consultant pentru Nuvig Therapeutics Inc. care testează tulpini de anticorpi pentru tratarea autoimunităţii şi a furnizat aceşti reactivi pentru a fi utilizaţi în acest studiu.
Cercetătorii de la Universitatea din California, San Diego; Nuvig Therapeutics Inc.; Universitatea din Colorado; National Jewish Health; facultatea de medicină a universităţii Washington; Institutele Naţionale de Sănătate (NIH) din Statele Unite; şi Institutul medical Howard Hughes au contribuit la aceste descoperiri.
Acidul sialic (legături albastre) de la capătul lanţurilor de zahăr ataşate la anticorpi (roşu) determină anticorpii să se lege de receptorii (albastru deschis) care promovează un răspuns antiinflamator în macrofagele alveolare. Atunci când acidul sialic lipseşte, lanţurile de zahăr se ataşează la receptori (galbeni) care promovează inflamaţia, exacerbând severitatea gripei. Credit: Emily Moskal, 13 noiembrie 2024
