Un nou medicament a demonstrat că poate întârzia creşterea tumorilor şi îmbunătăţi supravieţuirea în hepatoblastom, un tip de cancer hepatic care apare la copiii mici. Acest efect a fost observat în celulele canceroase prelevate de la pacienţi şi implantate în şoareci. Rezultatele au fost prezentate la cel de-al 36-lea Simpozion EORTC-NCI-AACR privind ţintele moleculare şi terapia cancerului, care se desfăşoară între 23 - 25 octombrie în Barcelona, Spania.
Hepatoblastomul este o boală rară, dar este cel mai frecvent cancer hepatic întâlnit la copiii sub vârsta de trei ani. Există 1,8 cazuri la un milion de copii pe an, dar incidenţa este în creştere.
Pentru acest cancer, există opţiuni limitate de tratament disponibile, în principal chirurgie şi chimioterapie. Chimioterapia standard, de exemplu, cisplatina şi doxorubicina, poate provoca efecte secundare grave şi pe viaţă, cum ar fi pierderea auzului şi probleme cardiace.
Cercetătorii lucrează acum la strategii de identificare a copiilor care ar putea beneficia de acest tratament, potrivit dnei
„Efectele secundare ale chimioterapiei pot avea un impact deosebit de mare asupra copiilor care sunt trataţi la o vârstă fragedă. Acest lucru evidenţiază nevoia urgentă de medicamente noi şi mai eficiente, care sunt mai bine tolerate de pacienţii pediatrici”, a declarat Ugnė Balaševičiūtė, cercetător predoctoral în cadrul Grupului de cercetare translaţională în oncologia hepatică de la Institut D'Investigacions Biomediques August Pi i Sunyer (IDIBAPS) Barcelona, Spania, într-o prezentare făcută la cel de-al 36-lea Simpozion EORTC-NCI-AACR privind ţintele moleculare şi terapia cancerului, care se desfăşoară între 23 - 25 octombrie în Barcelona, Spania.
Balaševičiūtė a lucrat timp de un an la facultatea de medicină Icahn (Mount Sinai, New York, Statele Unite), unde cercetătorii, au descoperit WNTinib, o moleculă mică, care vizează o mutaţie genetică cheie în hepatoblastom numită CTNNB1, fără toxicitate asupra celulelor normale, sănătoase.
„Mutaţiile din gena CTNNB1 sunt cele mai răspândite modificări în celulele hepatoblastomului, apărând în aproximativ 90% din cazuri. Acest lucru sugerează că aceasta ar fi o ţintă potenţială pentru medicamentele care o vizează. Cu toate acestea, ţintirea mutaţiilor CTNNB1 este complicată şi nu au fost aprobate încă terapii. Am dorit să vedem dacă WNTinib, care este un inhibitor eficient şi vizează în mod specific tumorile cu mutaţii CTNNB1, a fost eficient împotriva celulelor hepatoblastomului şi să investigăm orice mecanism de rezistenţă la medicament”, a explicat Balaševičiūtė.
Cercetătorii au creat trei modele; au implantat în şoareci ţesut tumoral prelevat de la pacienţi sau două linii de celule canceroase numite HepG2 şi TT001 stabilite din tumorile pacienţilor şi cultivate în laborator. Tumorile şi celulele canceroase aveau toate mutaţii CTNNB1. Şoarecii au fost trataţi cu WNTinib, iar efectele au fost măsurate faţă de şoarecii netrataţi sau celulele netratate.
Utilizarea şoarecilor pentru a modela efectul WNTinib asupra celulelor canceroase poate reflecta mai exact rezultatele la pacienţii umani, deoarece arată modul în care medicamentul este distribuit în organism şi modul în care organismul îl metabolizează, spune Balaševičiūtė.
„Am observat o reducere semnificativă a creşterii tumorale şi o prelungire semnificativă a supravieţuirii până în ziua 21 la şoarecii implantaţi cu ţesut tumoral de la pacient”, a precizat ea.
În special, supravieţuirea medie pentru grupul de şoareci trataţi cu WNTinib a fost de două ori mai lungă, la 42 de zile, comparativ cu grupul de control, care a avut o supravieţuire mediană de 21 de zile.
În cel de-al doilea model în care şoarecilor le-au fost implantate liniile celulare HepG2, WNTinib a întârziat semnificativ creşterea tumorală în comparaţie cu grupul de control.
În ziua 8, tumorile tratate erau cu 30% mai mici decât în grupul de control şi cu 46,5% mai mici în ziua 10.
Supravieţuirea medie pentru şoarecii trataţi a fost de 16 zile, comparativ cu nouă zile pentru grupul de control.
Ultimul şoarece din grupul de control a trăit 21 de zile, în timp ce, un şoarece din grupul de tratament era încă în viaţă după 148 de zile (la momentul redactării cercetării).
În mod similar, în al treilea model la şoarecii implantaţi cu linii celulare TT001, WNTinib a întârziat semnificativ creşterea tumorală.
În ziua 8, tumorile tratate erau cu 26% mai mici decât în grupul de control şi cu 23% mai mici în ziua 10.
De asemenea, aceşti şoareci au supravieţuit mai mult timp; 45% dintre ei au trăit mai mult de 30 de zile, iar trei şoareci erau încă în viaţă după 106, 118 şi 127 de zile (la momentul redactării), comparativ cu grupul de control, unde niciunul nu a supravieţuit mai mult de 20 de zile.
„În mod notabil, tumorile s-au micşorat la 45% dintre animalele TT001, tratate cu WNTinib, iar dintre acestea, tumorile au dispărut complet la 80% dintre ele”, a precizat Balaševičiūtė.
Potrivit acesteia, în toate cele trei modele preclinice, s-a observat, în general, o inhibare eficientă a creşterii tumorale şi o îmbunătăţire semnificativă a supravieţuirii globale în hepatoblastomul cu mutaţia CTNNB1.
Aceste constatări sugerează o nouă strategie de tratament promiţătoare care ar putea spori supravieţuirea la copiii cu hepatoblastom care poartă mutaţii CTNNB1.
Echipa a precizat că sunt necesare studii suplimentare privind modul în care funcţionează WNTinib.
Obiectivul pe termen lung al cercetătorilor este acela de a îmbunătăţi eficacitatea şi de a reduce toxicitatea generală prin utilizarea de medicamente precum WNTinib pentru tratamentul tumorilor hepatoblastomului cu mutaţii CTNNB1.
Laboratorul spaniol a analizat, de asemenea, enzimele (sau proteinele), numite kinaze, implicate în procesele celulare.
Din 763 de gene de kinaze umane, cercetătorii au identificat câteva care au jucat un rol potenţial în răspunsul cancerului la WNTinib şi în mecanismele de rezistenţă la medicament.
Ei evaluează acum unele dintre cele de top, cum ar fi DYRK1A, PRKC1 şi CDK14, pentru a vedea dacă acestea ar putea fi ţinte pentru tratamentul cu WNTinib împreună cu un alt medicament.
„Am identificat proteina, DYRK1A, a cărei inhibare poate spori eficacitatea WNTinib. Datele preliminare în liniile celulare indică faptul că concentraţiile scăzute ale acestui inhibitor pot creşte sensibilitatea la WNTinib. Cu toate acestea, trebuie efectuate mai multe cercetări pentru a valida aceste rezultate”, spune Balaševičiūtė.
Potribit cercetătorilor, înţelegerea mecanismelor şi a eficacităţii WNTinib în cancerul hepatic poate deschide noi căi pentru explorarea potenţialului său în alte tipuri de cancer care găzduiesc mutaţii CTNNB1.
Acest lucru ar putea avea un impact asupra ghidurilor clinice şi asupra gestionării pacienţilor cu hepatoblastom, şi ar putea îmbunătăţi rezultatele tratamentului pentru pacienţi cu mai puţine efecte adverse şi ar putea avansa medicina de precizie pentru tratarea cancerului.
„Hepatoblastomul la copii este o boală rară, dar, în funcţie de stadiul în care este diagnosticat, poate fi adesea vindecat. Cu toate acestea, tratamentele existente pot lăsa aceşti copii mici cu efecte secundare severe, uneori permanente. Prin urmare, există o nevoie nesatisfăcută de tratamente mai puţin toxice", a comentat aceste rezultate dr. Tim Greten, expert în cancerul hepatic, cercetător principal la Centrul de cercetare a cancerului, din cadrul Institutului Naţional pentru Cancer, din Statele Unite, copreşedinte al Simpozionului EORTC-NCI-AACR, care nu a fost implicat în această cercetare..
Potrivit acestuia investigaţii suplimentare ar putea dezvolta WNTinib într-un medicament capabil să ucidă celulele canceroase, lăsând nevătămate celulele şi ţesuturile sănătoase.
„Este devreme, dar aşteptăm cu nerăbdare să vedem dacă WNTinib îndeplineşte aceste speranţe”, a mai adăugat medicul specialist.
