Unele persoane sunt imune la o boală rară mortală. Oamenii de ştiinţă au aflat în sfârşit de ce: O variantă genetică este pe cale să vindece boala ereditară devastatoare

Unele persoane sunt imune la o boală rară mortală. Oamenii de ştiinţă au aflat în sfârşit de ce: O variantă genetică este pe cale să vindece boala ereditară devastatoare

A fost descoperit un scut genetic ascuns. HAQ-STING opreşte sindromul COPA. Oamenii de ştiinţă văd acum o cale clară spre vindecare, aducând speranţa mult aşteptată familiilor afectate. Sindromul COPA este o tulburare autoimună rară, genetică, care poate afecta mai multe sisteme ale corpului, în special plămânii, rinichii şi articulaţiile. Simptomele apar de obicei în copilărie, în primul sau al doilea deceniu de viaţă. Semnele şi simptomele, precum şi gravitatea afecţiunii pot fi foarte diferite la o persoană faţă de alta. Acest lucru este valabil chiar şi pentru membrii aceleiaşi familii.

O boală genetică rară, care îi afectează pe unii oameni, dar îi cruţă pe alţii, i-a nedumerit pe cercetători. Până acum.

Sindromul COPA a fost descris ca având caracteristici atât ale tulburărilor autoimune, cât şi ale tulburărilor autoinflamatorii. 

O tulburare autoimună este o tulburare în care sistemul imunitar adaptiv al organismului, care protejează organismul de substanţe infecţioase sau de alte substanţe străine, atacă în mod eronat ţesuturile sănătoase. 

Sindroamele autoinflamatorii sunt un grup de tulburări caracterizate prin episoade recurente de inflamaţie datorate unei anomalii a sistemului imunitar înnăscut.

Sindromul COPA este o tulburare mediată imun, ceea ce înseamnă că inflamaţia caracteristică rezultă din funcţionarea anormală (dereglarea) a sistemului imunitar şi din prezenţa unor autoanticorpi specifici. Tulburarea este cauzată de variaţii (mutaţii) ale genei COPA şi apare spontan ca o nouă variaţie sau este moştenită într-un model autosomal dominant.

O descoperire ajută la înţelegerea sindromului COPA

Cercetătorii au descoperit că o variantă genetică, HAQ-STING, acţionează ca un scut împotriva sindromului COPA, o descoperire care ar putea conduce la terapii genice care să schimbe vieţi. Pentru familiile chinuite de mult timp de această boală, revelaţia a fost atât o explicaţie, cât şi o rază de speranţă.

Timp de peste 15 ani, dr. Anthony Shum, pneumolog la Universitatea California din San Francisco (UCSF), a investigat o tulburare genetică rară care afectează familiile în moduri imprevizibile. 

Unele persoane cu această mutaţie dezvoltă hemoragii pulmonare grave în copilărie, în timp ce altele rămân complet neafectate.

Un scut genetic împotriva bolilor

Acum, Shum şi echipa sa au identificat o variaţie genetică separată care poate preveni boala, cunoscută sub numele de sindromul COPA. Această descoperire ar putea deschide calea unei noi terapii genice pentru a trata o afecţiune care necesită în prezent îngrijire medicală intensivă şi medicamente imunosupresoare.

Cercetătorii au descoperit că unele rude ale pacienţilor cu sindromul COPA au rămas sănătoase, deşi purtau mutaţia COPA care cauzează boala. 

Motivul? 

Acestea aveau şi o variantă protectoare a unei alte gene, HAQ-STING. Atunci când oamenii de ştiinţă au introdus această variantă protectoare în celulele pulmonare COPA bolnave, starea celulelor s-a îmbunătăţit.

„Credem cu adevărat că HAQ-STING ar putea fi un instrument de terapie genică şi un pas clar către un tratament”, a declarat joi, într-un comunicat, dr. Shum, autorul principal al lucrării, care a fost publicată pe 27 februarie în Journal of Experimental Medicine.

Descoperirea bolii

În 2011, dr. Shum a fost chemat să ajute la stabilizarea unui pacient în camera de urgenţă a Centrului Medical UCSF. Pacienta, o tânără, avea hemoragie severă în plămâni. Nu era clar care era cauza stării acesteia, dar dr. Shum a început să suspecteze o cauză genetică atunci când mama tinerei i-a spus că şi cealaltă fiică a sa avea simptome aproape identice.

Încă din copilărie, cele două surori erau tratate frecvent la spital pentru o combinaţie neobişnuită de sângerări pulmonare care le punea viaţa în pericol şi artrită reumatoidă.

Dr. Shum a început să investigheze cât de departe se extindeau aceste simptome în arborele genealogic al tinerelor, devenind pneumologul principal al familiei.

În 2015, dr. Shum, împreună cu colegii săi de la Colegiul de medicină Baylor şi spitalul pediatric din Texas au anunţat că au găsit un factor comun în spatele acestor simptome în cinci familii: o mutaţie într-o genă numită COPA. În timp ce 30 de persoane din aceste familii aveau mutaţia, doar 21 dintre ele au fost afectate de boală, pe care au denumit-o sindromul COPA.

Efectul de domino al mutaţiei COPA

Sindromul COPA este rar, afectând probabil câteva mii de persoane în Statele Unite, dintre care multe nu sunt diagnosticate. Descoperirea mutaţiei COPA a declanşat eforturi la nivel mondial pentru a creşte gradul de conştientizare a bolii, pentru a o înţelege şi pentru a lucra la un tratament.

În 2020, în timp ce experimenta cu gena COPA în laborator, dr. Shum a descoperit o a doua genă de interes numită STING. Atunci când COPA a suferit o mutaţie, aşa cum se întâmplă în cazul persoanelor cu sindromul COPA, gena STING a luat-o razna.

„Toată lumea are nevoie de STING (gena, nu cântăreţul!) pentru a lupta împotriva infecţiilor ocazionale şi a scăpa de virusuri, dar la pacienţii cu sindromul COPA, STING este pornit tot timpul”, explică dr Shum. 

Acest lucru provoacă multe inflamaţii şi, din motive care nu sunt complet clare, dăunează plămânilor, rinichilor şi articulaţiilor.

O descoperire plină de speranţă: Puterea protectoare a HAQ-STING

Cu toate acestea, cercetătorii ştiau că gena STING are o variantă, numită HAQ-STING, care apare în peste o treime din populaţie. Ei s-au întrebat dacă aceasta ar putea fi capabilă să neutralizeze efectele mutaţiei COPA şi să explice efectele sale inconsistente asupra familiilor. Pentru a-şi testa ipoteza, aveau nevoie de cooperarea a zeci de pacienţi - şi a membrilor sănătoşi ai familiilor acestora.

Dr. Shum şi-a unit forţele cu un alt pediatru de la Colegiul Baylor, dr. Tiphanie Vogel, şi cu alţi medici pentru a aduna dosare medicale şi mostre ADN de la 26 de pacienţi cu sindrom COPA din întreaga lume.

De asemenea, nouă rude sănătoase cu mutaţia COPA au fost supuse mai multor runde de teste, inclusiv scanări CT şi analize de sânge pentru inflamaţie, pentru a se asigura că nu prezintă niciun simptom al bolii. 

Apoi, echipa a secvenţiat gena STING la fiecare pacient şi rudă.

„Toate rudele sănătoase aveau HAQ-STING, în timp ce niciunul dintre pacienţii cu sindrom COPA nu o avea”, a declarat dr. Noa Simchoni, pneumolog la UCSF care este primul autor al lucrării. „Este primul raport al unei alele comune care oferă protecţie totală împotriva unei tulburări genetice severe”, spune el.

HAQ-STING, o cale spre vindecare?

Dr. Simchoni şi Dr.Shum au văzut o oportunitate clară de a testa dacă HAQ-STING ar putea fi utilizat în scop terapeutic. Ei au luat celule pulmonare de la un pacient cu sindromul COPA şi le-au tratat cu HAQ-STING, un fel de terapie genică într-un vas de laborator Petri. Chiar dacă aceste celule aveau deja alte forme de STING, adăugarea HAQ-STING a readus semnalele lor imunitare în echilibru.

Dr. Shum vede mai multe căi promiţătoare pentru a transforma descoperirea HAQ-STING într-o abordare pentru pacienţii cu sindrom COPA.

„Poate că dacă un copil este diagnosticat prenatal cu mutaţia COPA, dar îi lipseşte HAQ-STING, am putea face terapie genică prenatală”, a indicat dr. Shum, menţionând cum dr. Tippi MacKenzie, de la UCSF, a demonstrat deja cum poate funcţiona acest lucru. 

„Sau la adulţi, am putea administra HAQ-STING într-un aerosol direct în căile respiratorii şi să le protejăm plămânii”.

viewscnt