Cercetătorii au descoperit că un tip specific de neuropatie optică ereditară Leber este cauzată de mutaţii ale genei NPHP5. Descoperirile au condus la un potenţial tratament pentru această ciliopatie rară (anomalie morfofuncţională caracterizată prin disfuncţia organitelor tubulare numite cili), care provoacă orbire la copiii mici.
Cercetătorii de la National Eye Institute (NEI), din Statele Unite, au dezvoltat o genoterapie (terapie genetică) capabilă să salveze deteriorarea cililor din celulele retiniene afectate de un tip de amauroză congenitală Leber (LCA) sau neuropatie optică ereditară Leber, o boală congenitală care provoacă orbire în copilăria timpurie.
Folosind organoizi retinieni umani derivaţi de la pacienţi, cercetătorii au descoperit că un tip specific de boală LCA este cauzată de mutaţii ale genei NPHP5 (numită şi IQCB1), care duce la defecte severe la nivelul cililor primari (nemobili cu rol de organite senzoriale), structuri găsite în aproape toate celulele corpului.
Descoperirile din acest studiu explică funcţia proteinei NPHP5 în cilii primari, şi au condus la un potenţial tratament pentru această afecţiune rară care provoacă orbire.
„Este atât de trist să vezi copii mici care orbesc de la LCA. Deficienţa de NPHP5 provoacă orbire precoce în forma sa mai uşoară, iar în formele mai severe, mulţi pacienţi prezintă şi boli renale împreună cu degenerescenţa retinei”, a declarat Anand Swaroop, cercetător principal la Laboratorul de Neurodegenerare şi Neurobiologie Reparativă al NEI.
„Am conceput o genoterapie care ar putea ajuta la prevenirea orbirii la copiii cu această boală şi care, cu cercetări suplimentare, ar putea chiar ajuta la tratarea altor efecte ale bolii”, a mai precizat cercetătorul.
LCA este o boală genetică rară care duce la degenerarea celulelor fotosensibile ale retinei, din partea din spate a ochiului.
Defectele în cel puţin 25 de gene diferite pot cauza LCA.
Deşi există un tratament de terapie genică disponibil pentru o formă de LCA, toate celelalte forme de boală nu au încă niciun tratament.
Tipul de LCA cauzat de mutaţiile genei NPHP5 este relativ rar. Provoacă orbire în toate cazurile şi, de multe ori, poate duce şi la o formă de insuficienţă renală, numită sindrom Senior-Løken.
Echipa de cercetare a colectat probe de celule stem de la doi pacienţi cu deficienţe ale genei NPHP5, pe care le-au folosite pentru a genera organoizi retinieni, ţesuturi crescute în laborator, care posedă multe dintre caracteristicile structurale şi funcţionale ale retinei native reale, umane.
Organoizii retinieni derivaţi de la pacient sunt deosebit de valoroşi deoarece imită îndeaproape genotipul şi boala retiniană a pacienţilor şi oferă un mediu asemănător ţesutului uman pentru testarea intervenţiilor terapeutice, inclusiv a terapiilor genetice.
La fel ca la pacienţi, aceste organoide retiniene au prezentat defecte ale fotoreceptorilor, inclusiv pierderea porţiunilor numite „segmente exterioare”.
Într-o retină sănătoasă, segmentele exterioare ale fotoreceptorilor conţin molecule sensibile la lumină numite opsine. Când segmentul exterior este expus la lumină, fotoreceptorii iniţiază un semnal nervos care călătoreşte către creier şi controlează vederea. Segmentul exterior al fotoreceptorilor este un tip special de cil primar, o structură străveche găsită în aproape toate celulele animale.
Într-un ochi sănătos, se crede că proteina NPHP5 se află localizată într-o structură asemănătoare unei porţi, aflată la baza cililor, care ajută la filtrarea proteinelor care intră în cili.
Studiile anterioare la şoareci au arătat că proteina NPHP5 este implicată în funcţia cililor, dar cercetătorii nu ştiau încă rolul exact al NPHP5 în cilii fotoreceptori şi nici nu era foarte clar modul în care mutaţiile afectează funcţia proteinei.
În studiul de faţă, cercetătorii au descoperit niveluri reduse ale proteinei NPHP5 în celulele organoizilor retinieni derivate de la pacienţi, precum şi niveluri reduse ale unei alte proteine numite CEP-290, care interacţionează cu NPHP5 şi formează poarta primară a cililor. Mutaţiile din gena CEP-290 constituie cea mai frecventă cauză a LCA.
În plus, segmentele exterioare ale fotoreceptorilor din organoizii retinieni lipseau complet iar proteina opsina, care ar fi trebuit să fie localizată în segmentele exterioare, a fost găsită în cu totul altă parte în corpul celulei fotoreceptoare.
Când cercetătorii au introdus un vector viral adeno-asociat (AAV), care conţine o versiune funcţională a proteinei NPHP5, ca vehicul de terapie genică, organoizii retinieni au indicat o restaurare semnificativă a proteinei opsină, care era acum concentrată la locul adecvat, în segmentele exterioare.
Descoperirile au sugerat şi faptul că versiunea funcţională a proteinei NPHP5 a stabilizat poarta primară a cililor.
Studiul a fost publicat joi, în Stem Cell Reports.
