Cercetători de la facultatea de medicină a universităţii Washington, din St. Louis, au descoperit o cale de moarte celulară, numită lizoptoză, necunoscută până acum, care ar putea duce la dezvoltarea unor terapii noi pentru cancerul de col uterin.
Înţelegerea modului în care mor celulele este esenţială pentru dezvoltarea de noi tratamente în cazul multor boli, fie cu scopul de a induce moartea celulelor canceroase sau de a menţine în viaţă celulele sănătoase în cazul unor boli, cum ar fi infecţiile masive sau AVC. În două noi studii, ale căror concluzii au fost publicate săptămâna trecută în Nature Communications Biology, cercetătorii au analizat datele unor cercetări efectuate pe nematode - viermi rotunzi - şoareci şi celule umane.
În sângele pacienţilor cu cancer de col uterin şi alte tipuri de tumori se regăseşte o proteină numită SERPINB3. Potrivit noilor cercetări, atunci când gena care produce SERPINB3 este absentă în celulele canceroase de col uterin, celulele tumorale mor mai uşor, atunci când sunt expuse la radioterapie. În mod similar, viermii microscopici C. elegans fără gena respectivă mor mai uşor atunci când sunt expuşi la stres în mediul lor.
„Se ştie de mai multă vreme că nivelurile ridicate din sânge ale acestei proteine sunt un marker al cancerului de col uterin şi al altor tipuri de cancer cu celule scuamoase - cu cât nivelurile de proteine din sânge sunt mai mari, cu atât prognosticul este mai rău. Ne-am întrebat dacă nu cumva această proteină face ceva ca să protejeze cancerul. Ne-am imaginat că este posibil ca gena să protejeze celulele canceroase în acelaşi mod în care echivalenta sa protejează viermii C. elegans de stres", a declarat dr. Stephanie Markovina, profesor asistent de radioterapie.
Cercetătorii au studiat această cale în C. elegans şi şoareci.
„Într-o zi am observat că viermii care aveau gena echivalentă lipsă au murit cu toţii. Mi-am dat seama că în loc să pun viermii rotunzi în salina - apă sărată - pe care am folosit-o, i-am pus din greşeală în apă obişnuită. Viermii rotunzi normali au fost absolut în regulă, pe când viermii fără echivalenta genei umane SERPINB3 au murit. Apa curată a fost o sursă de stres şi am stabilit că le lipsea gena care îi protejează de moartea celulară indusă de stres. Apoi ne-am întrebat dacă nu cumva această moarte celulară are loc şi la mamifere. În acelaşi fel ca în cazul C. elegans, am arătat şi la şoareci că celulele epiteliale intestinale erau mai sensibile la stres atunci când le lipsea gena omoloagă SERPINB3 umană", a explicat Cliff J. Luke, profesor asociat de pediatrie.
În toate cazurile studiate - viermi rotunzi, şoareci şi cancer de col uterin - cercetătorii au descoperit că acest mod particular de moarte celulară este declanşată de un compartiment specific al celulei cunoscută sub numele de lizozom, care este responsabil cu reciclarea şi eliminarea deşeurilor celulare. Cercetatorii au descoperit că aceste gene - numite gene serpine - care protejează împotriva morţii celulare declanşate de lizozom (lizoptoza), precum şi calea în sine care provoacă moartea celulară sunt conservate la nivelul speciilor, de la viermi rotunzi la oameni.
„Există multe căi diferite de moarte celulară, iar înţelegerea căilor specifice care sunt implicate individual în fiecare dintre aceste căi este vitală pentru tratamentul bolilor. Lizozomul conţine una dintre cele mai puternice enzime din organism şi chiar şi o mică cantitate a acesteia scăpată din lizozom, ar putea face un rău incomensurabil celulei. Din acest motiv, majoritatea cercetătorilor au redus rolul acesteia în moartea celulară, considerând că efectul său ar fi catastrofal. S-a presupus că celulele au mai multe mecanisme de protecţie pentru a preveni ca acest proces să se întâmple vreodată. Studiul nostru arată că nu este cazul. Lizozomii scapă cantităţi mici din această enzimă tot timpul, iar proteine precum SERPINB3 sunt acolo pentru a neutraliza aceste enzime în cazul în care există scurgeri din lizozom. Când nivelurile de SERPINB3 sunt scăzute sau absente, sau în cazul în care stresul este suficient de puternic pentru a provoca o scurgere lizozomală mai mare, celulele mor rapid, distruse de enzimele lizozomale. Celulele par să explodeze şi să-şi împrăştie conţinutul în spaţiul extracelular, unde declanşează un răspuns inflamator intens. Aşadar, lizoptoza semnifică un proces activ, de moarte celulară de sine stătător, care distruge dramatic celula. Acest proces este foarte diferit de apoptoză, în care celula implodează în linişte şi resturile celulare sunt curăţate de celulele vecine", a explicat dr. Gary Silverman, şi el profesor de biologie celulară, fiziologie şi geneticăşi directorul institutului Children's Discovery din St. Louis.
Pentru a studia efectele genei SERPINB3, cercetătorii au folosit tehnologia de editare a genelor CRISPR pentru a şterge gena din celulele de cancer de col uterin. Oamenii de ştiinţă au observat că celulele cervicale canceroase implantate la şoareci au fost mai sensibile la stresul chimioterapiei şi radioterapiei atunci cand această genă protectoare lipsea.
În prezent, cercetătorii testează medicamente experimentale, sau deja aprobate de FDA pentru alte boli, pentru a identifica compuşii care pot inactiva gena SERPINB3 în celulele cancerului de col uterin, astfel încât aceste celule să poată fi distruse (prin lizoptoză), mai uşor prin chimioterapie şi radioterapie.
„De îndată ce avem un medicament candidat, sperăm să-l folosim cât mai curând posibil în studii clinice", a declarat Markovina, care tratează pacienţii cu cancere ginecologice.
De asemenea, cercetătorii subliniază că alte tratamente care previne acest tip de moarte celulară, ar putea fi benefice în infecţiile virale sau bacteriene.
„Facem screening şi pentru medicamente pentru alte potenţiale terapii care ar spori protecţia celulară pe care o conferă această genă. De exemplu, sugarii prematuri au un risc ridicat de a dezvolta o boală inflamatorie devastatoare numită enterocolită necrozantă, în care celulele mucoasei intestinale mor. În acest caz, am fi interesaţi să găsim modalităţi de a regla expresia SERPINB3 pentru a proteja împotriva morţii celulare în intestin", a spus dr. Luke.
„Dovezile sugerează că lizoptoza este şi modul în care mor celulele după anumite leziuni masive, cum ar fi atacul de cord sau AVC, sau în condiţii cu inflamaţie foarte mare aşa cum se întâmplă în boala inflamatorie intestinală sau enterocolita necrozantă. În unele cazuri, am dori să putem manipula lizoptoza pentru a ajuta la uciderea celulelor tumorale, iar în altele, am dori să blocăm moartea celulelor atunci când este declanşată într-un mod nedorit. Sperăm că aceste noi descoperiri pot duce la dezvoltarea de noi terapii pentru boli în care acest tip de moarte celulară joacă un rol cheie", a concluzionat dr. Silverman.
