Ţintirea simultană a celulelor T şi a celulelor mieloide a îmbunătăţit răspunsul antitumoral şi supravieţuirea în modelele preclinice.
Cercetătorii de la Centrul de cancer al universităţii din Texas au descoperit o nouă combinaţie de imunoterapie, care vizează punctele de control al celulelor T, şi al celulele supresoare mieloide.
Terapia a reprogramat cu succes micromediul imunitar tumoral (TIME) şi a îmbunătăţit semnificativ răspunsurile antitumorale în modelele preclinice de cancer de pancreas.
În acest studiu, publicat vineri, în Nature Cancer, cercetătorii au folosit analize complexe de profilare imună pentru cancere pancreatice la şoarece şi la om, pentru a identifica mecanismele de rezistenţă la imunoterapie şi pentru a investiga potenţiale ţinte terapeutice.
Cercetătorii au descoperit că neutralizarea mai multor mecanisme imunosupresoare distincte ale TIME a îmbunătăţit semnificativ ratele de supravieţuire în modelele de laborator, indicând o potenţială opţiune de tratament pentru acest cancer notoriu letal, care nu răspunde la tratamente.
„Această combinaţie triplă de terapie a dus la un răspuns curativ fără precedent în modelele noastre”, a declarat autorul corespondent dr. Ronald DePinho, profesor de biologie a cancerului.
„Opinia predominantă este aceea că, în cazul cancerului pancreatic, acesta nu răspunde la imunoterapie, dar noul studiu preclinic arată că acest cancer ar putea fi vulnerabil la combinaţia de terapie potrivită”.
Cancerul pancreatic reprezintă una dintre principalele cauze de deces prin cancer în Statele Unite, în parte pentru că în jur de 80% dintre cazuri sunt diagnosticate într-un stadiu avansat.
(foto: imagine CT axială cu i.v. contrast. Adenocarcinom macrochistic al capului pancreatic; credit: domeniu public)
Cancerul pancreatic nu este considerat imunogen, ceea ce înseamnă că nu răspunde la inhibitorii punctelor de control ale sistemului imunitar, anti-PD-1 şi anti-CTLA-4, utilizaţi în mod obişnuit.
Acest lucru se datorează în parte condiţiilor imunosupresoare din TIME, dar mecanismele din spatele acestei rezistenţe nu sunt întru totul cunoscute.
În studiul recent, cercetătorii au folosit profilarea imună de înaltă rezoluţie şi secvenţierea ARN-ului cu o singură celulă pentru a studia modul în care TIME este afectată de o varietate de imunoterapii.
Ei au identificat proteine specifice punctelor de control imun, 41BB şi LAG, care au fost foarte exprimate în celulele T epuizate.
În testarea anticorpilor care vizează aceste puncte de control, cercetătorii au observat că modelele tratate cu o combinaţie cu un agonist 41BB şi un antagonist LAG3 au avut o progresie tumorală mai lentă, niveluri mai mari de indicatori de imunitate anti-tumorală şi rate de supravieţuire îmbunătăţite semnificativ în comparaţie cu monoterapia cu anticorpi, sau cu alţi inhibitori ai punctelor de control.
De remarcat, spun autorii, este faptul că aceste studii preclinice au reflectat fidel datele umane în ceea ce priveşte lipsa de eficacitate a terapiilor anti-PD1 sau anti-CTLA-4.
Cercetătorii au confirmat, de asemenea, că aceste două ţinte terapeutice sunt prezente în probele de cancer pancreatic uman, în procente de 81% şi 93% dintre pacienţii analizaţi având celule T cu expresie 41BB şi, respectiv, LAG3.
Întrucât dubla combinaţie de terapie nu a eliminat complet tumorile, cercetătorii au încercat să reprogrameze TIME pentru a le sensibiliza şi mai mult la imunoterapie.
Iniţial, TIME conţinea o abundenţă de celule supresoare derivate din mieloide (MDSC) care exprimă CXCR2, o proteină asociată cu recrutarea celulelor imunosupresoare.
Inhibarea proteinei CXCR2 a scăzut migraţia MDSC şi a blocat creşterea tumorii, dar nu a fost curativă.
Acest lucru i-a determinat pe cercetătorii să ia în considerare o combinaţie care vizează 41BB, LAG3 şi CXCR2.
Această triplă combinaţie dus la regresia completă a tumorii şi la îmbunătăţirea supravieţuirii generale în 90% dintre modelele preclinice.
Într-un model de laborator mai grav, care dezvoltă mai multe tumori spontane, cu rezistenţă mai mare la tratament, combinaţia a obţinut o regresie completă a tumorii în peste 20% din cazuri.
„Aceste rezultate sunt încurajatoare, mai ales având în vedere lipsa de opţiuni eficiente de imunoterapie în cancerul pancreatic”, a spus dr. DePinho.
„Prin ţintirea unor mecanisme sinergice multiple care împiedică răspunsul imun, putem oferi celulelor T şansa de a lupta împotriva acestor tumori”, a spus medicul.
Cercetătorii urmăresc acum să traducă aceste descoperiri într-un regim sigur şi eficient care ar putea fi aplicat ma nivel clinic.
Autorii s-au declarat optimişti că ar putea trata în acest fel cancerele pancreatice exprimându-şi speranţa că şi alte tipuri de cancer nonimunogene, ar putea deveni în cele din urmă vulnerabile la această combinaţie de imunoterapie.
Oamenii de ştiinţă au mai arătat că, în prezent, aceşti agenţi speciali de imunoterapie se află în curs de testare în studii clinice ca monoterapii, sugerând că există posibilitatea de a transpune rapid această triplă combinaţie în studii clinice.
