Boala Parkinson poate fi cauzată în parte de evenimente biochimice legate de stresul celular care perturbă un sistem cheie de evacuare celulară, ceea ce duce la răspândirea în creier a agregatelor proteice dăunătoare care distrug neuronii, arată studiul unei echipe din Statele Unite.
Descoperirea, publicată în The Journal of Neuroscience, oferă o ipoteză clară şi testabilă pentru progresia bolii Parkinson şi poate duce la tratamente capabile să o încetinească semnificativ sau chiar să o oprească din evoluţie, spun cercetătorii.
„Credem că descoperirile noastre despre acest proces, care pare să conducă boala, sunt importante pentru dezvoltarea unor compuşi care să poată inhiba în mod specific răspândirea bolii în creier“, a declarat autorul principal al studiului dr. Stuart Lipton, cercetător în departamentul de medicină moleculară la institutul de cercetare Scripps.
Boala Parkinson afectează aproximativ un milion de oameni numai în Statele Unite. Factorul care declanşează boala este necunoscut. Afecţiunea implică moartea neuronilor din regiuni cheie ale creierului. De exemplu, moartea neuronilor din mezencefal care produc dopamină provoacă tremor parkinsonian clasic şi alte deficienţe de mişcare. Vătămarea regiunilor din creier duce la apariţia altor simptome, inclusiv demenţă în stadiile târzii ale bolii. Un sindrom înrudit cu boala Parkinson, în care demenţa apare la începutul bolii, se numeşte demenţa cu corpi Lewy - LBD şi afectează aproximativ 1,4 milioane de oameni din SUA.
În cazul ambelor boli, neuronii afectaţi conţin depozite dăunătoare de proteine, cunoscute sub numele de corpuri Lewy, al căror ingredient predominant este o proteină numită alfa-sinucleină. Studii anterioare au arătat că aglomerările de alfa-sinucleină se pot răspândi de la un neuron la altul în Parkinson şi LBD, cauzând progresia acestor boli în creier. Modul exact în care aglomerările de alfa-sinucleină iau naştere şi se răspândesc a fost neclar până acum.
Un indiciu descoperit anterior de cercetători arată că procesul celor două afecţiuni, Parkinson şi LBD, generează molecule de azot foarte reactive, inclusiv oxid nitric. În principiu, aceste molecule reactive de azot ar putea perturba sisteme celulare importante, inclusiv sistemele de evacuare ale toxinelor din celule care, în mod normal, ţin sub control aglomerările de proteine.
În noul studiu, cercetătorii au demonstrat validitatea acestei ipoteze, şi au arătat că un tip de reacţie a moleculelor de azot numită reacţia de S-nitrozilare (SNO), poate afecta o importantă proteină celulară, numită p62, declanşând acumularea şi răspândirea agregatelor de alfa-sinucleină.
Proteina p62 ajută în mod normal la autofagie, un sistem de gestionare a deşeurilor care sprijină celulele să elimine agregatele de proteine potenţial dăunătoare. Cercetătorii au descoperit acum dovezi că în modelele celulare şi animale de Parkinson, proteina p62 este S-nitrozilată la niveluri anormal de mari în neuronii afectaţi. Această modificare a p62 inhibă autofagia şi provoacă acumularea de agregate de alfa-sinucleină. Această aglomerare face ca neuronii afectaţi să secrete, la rândul lor, agregate de proteine, iar unele dintre aceste agregate sunt preluate de neuronii din apropiere.
„Procesul pe care l-am observat pare foarte similar cu ceea ce se vede în Parkinson sau LBD“, spune primul autor al studiului, Chang-Ki Oh.
Cercetătorii au studiat creiere postmortem ale pacienţilor cu LBD şi au descoperit, din nou, că nivelurile de p62 S-nitrozilată au fost anormal de mari în zonele afectate din creier, ceea ce a susţinut ideea că acest proces are loc.
Cercetătorii spun că reacţia de S-nitrozilare a proteinelor devine mai probabilă în multe situaţii de stres celular, inclusiv în cazul prezenţei agregatelor proteice. Astfel, această modificare chimică a proteinei p62 ar putea fi un factor cheie într-un proces de auto-consolidare, care nu numai că stresează celulele creierului dar şi răspândeşte sursa de stres şi la alte celule din creier.
Echipa lucrează în prezent pentru a dezvolta compuşi asemănători medicamentelor care să inhibe în mod specific reacţia de S-nitrozilare a proteinei p62. Va fi nevoie de ani de zile pentru ca astfel de compuşi să poată fi dezvoltaţi în potenţiale medicamente comerciale, dar în principiu, aceştia ar putea să încetinească procesul bolilor Parkinson şi LBD sau să prevină răspândirea zonelor afectate în creier, a mai spus dr. Lipton.
