Două studii recente adresează adaptarea răspunsului celulelor canceroase la tratamentul cu ultrasunete.
Celulele au receptori de suprafaţă numiţi integrine care se leagă de domeniile repetitive prezente pe matricea extracelulară (ECM) din jurul celulelor, permiţându-le să crească şi să se răspândească. Un nou studiu, realizat de departamentul de bioinginerie al Institutului Indian pentru Ştiinţă (IISc), arată că modificarea distanţei dintre aceste domenii de legare pe ECM poate creşte eficienţa tratamentului cu ultrasunete aplicat pentru a distruge celulele canceroase.
„Într-un ţesut normal, distanţa pe ECM este de aproximativ 50-70 nanometri (nm), dar în micro-mediul tumoral, se produce o sufocare severă din cauza secreţiei excesive de ECM, ceea ce poate reduce distanţa de legare la sub 50 nm”, explică într-un comunicat Ajay Tijore, profesor asistent de bioinginerie şi autorul corespondent al studiului, publicat recent în revista Nano Letters.
„Am constatat că mai multe celule canceroase sunt ucise atunci când distanţa de legare este crescută la aproximativ 50-70 nm”, spune cercetătorul.
Undele ultrasunete de joasă frecvenţă (39 kHz) pot perturba membrana celulară şi pot declanşa moartea celulelor canceroase.
Este o abordare relativ puţin costisitoare şi neinvazivă, spun cercetătorii.
Spre deosebire de celulele normale, celulele canceroase nu au mecanisme de reparare care să le ajute să reziste forţelor mecanice exercitate de undele cu ultrasunete.
„Cercetarea noastră s-a axat pe înţelegerea fundamentală a procesului uciderii celulelor canceroase mediată de ultrasunete şi pe efectul distanţei de legare ECM asupra acesteia”, explică S Manasa Veena, doctorand la departamentul de bioinginerie şi primul autor al studiului.
Pentru a imita legarea integrină-ECM, echipa a construit o matrice de nanoparticule de aur separate de diferite distanţe (35, 50 şi 70 nm) şi a permis celulelor canceroase foarte invazive să se lege la ele. Apoi, au aplicat unde cu ultrasunete pulsate.
Atunci când ultrasunetele au fost aplicate celulelor canceroase crescute pe platformele de 50 nm şi 70 nm, s-a constatat că membranele lor celulare se întind datorită forţelor exercitate de o proteină filamentară numită miozină. Mai mult calciu extracelular este apoi pompat în citoplasmă, ceea ce deteriorează mitocondriile şi favorizează moartea celulară. Spaţierea redusă (35 nm) a împiedicat însă celulele să se lege mai eficient de nanoparticule şi să genereze suficiente forţe ale miozinei pentru a declanşa moartea celulară.
„La fel cum atingem o suprafaţă pentru a-i simţi textura, celulele canceroase trebuie să „ciupească” ECM prin aplicarea forţelor miozinei pentru a simţi arhitectura ECM”, explică Tijore.
Echipa şi-a dat seama că, dacă ar exista o modalitate de a creşte această spaţiere sau de a imita efectul său, celulele canceroase ar putea răspunde mai bine şi la alte tratamente.
„În timp ce făceam aceste experimente, am dat peste literatura despre un medicament numit cilengitid”, explică Veena.
Medicamentul funcţionează prin blocarea legării integrin-ECM.
„A fost unul dintre cele mai studiate medicamente şi a ajuns la studii clinice de fază III, dar a eşuat, spune el.
Folosind aceeaşi configuraţie, echipa a decis să testeze ce se întâmplă atunci când o doză foarte mică de cilengitid - de aproximativ 1.000 de ori mai mică decât cea utilizată în studii - este administrată împreună cu tratamentul cu ultrasunete.
„Atunci când doza este foarte mică, nu există suficiente molecule de medicament pentru a lega toţi receptorii integrinici. Celula canceroasă începe acum să creadă că distanţa de 35 nm a crescut”, explică Tijore. „Am păcălit celula canceroasă să creadă că distanţa s-a schimbat. Acum, celula începe să dezvolte forţe de miozină, pompează mai mult calciu în interior, iar acest lucru declanşează uciderea celulelor canceroase”, a explicat cercetătorul.
Echipa a colaborat cu clinicienii pentru a testa această abordare combinată pe mostre de ţesut de cancer oral.
„Cancerul oral este o problemă majoră în subcontinentul indian. Există o mulţime de depuneri de ECM, ceea ce duce la umflături şi inflamaţii, o sufocare extremă a micro-mediului tumoral”, spune el. „La asta lucrăm în prezent”, a mai adăugat cercetătorul indian.
Un studiu condus de Universitatea Rice arată că terapia cu ultrasunete focalizate îmbunătăţeşte tratamentul cancerului
În întreaga lume, aproximativ 10 milioane de oameni mor de cancer în fiecare an.
Potrivit unui nou studiu, publicat pe 20 februarie în revista Advanced Science de către cercetători de la Universitatea Rice şi Universitatea Vanderbilt, combinarea unei terapii proteice existente cu molecule mici numită ligand de inducere a apoptozei legate de factorul de necroză tumorală (TRAIL) cu ultrasunete focalizate (FUS) poate reduce semnificativ dimensiunea şi povara tumorii în modele de cancer de prostată.
Acest studiu este primul care demonstrează că forţa mecanică de intensitate redusă în combinaţie cu TRAIL poate trata cancerele.
Studiul aruncă o lumină nouă asupra modului în care ultrasunetele focalizate de joasă intensitate şi TRAIL solubil distrug în mod specific celulele canceroase din mediul compact al unei leziuni primare de cancer de prostată.
Urgenţă pentru o terapie sigură şi eficientă pentru cancerul de prostată
„Există o nevoie urgentă de a îmbunătăţi modul în care tratăm cancerul de prostată avansat şi recurent, care este a doua cauză de deces în rândul bărbaţilor din Statele Unite şi este cel mai frecvent diagnosticat cancer în peste 100 de ţări”, a declarat vineri, într-un comunicat, Michael King, care este bursier al Institutului de prevenire şicCercetare a cancerului din Texas şi profesor de bioinginerie în cadrul facultăţii de inginerie şi informaticăde la Rice.
„Am găsit acum o modalitate sigură, eficientă şi neinvazivă de a spori efectele antitumorale ale unui medicament specific pentru cancer (TRAIL), o descoperire promiţătoare care sperăm că va putea fi tradusă în curând pentru îngrijirea clinică”, adugă el.
Tratamentele standard de îngrijire actuale pentru cancerul de prostată sunt asociate cu efecte adverse severe. În ultimii ani, terapiile bazate pe FUS au câştigat atenţie deoarece pot fi localizate în mod specific în ţesutul tumoral, rezultând mai puţine efecte în afara ţintei.
Stimulii mecanici amplifică efectele anticancerigene ale TRAIL prin intermediul Piezo1
Proteina TRAIL induce în mod specific moartea celulelor canceroase fără a afecta celulele sănătoase din apropiere. Cu toate acestea, în ciuda rezultatelor promiţătoare din studiile de laborator, doar câţiva pacienţi bolnavi de cancer au prezentat îmbunătăţiri cu administrarea intravenoasă de TRAIL în studiile clinice. Acest lucru se datorează faptului că TRAIL are un timp de înjumătăţire foarte scurt (~ 30 de minute) şi rămâne în circulaţia sanguină doar pentru scurt timp înainte de a fi distrus.
Astfel, pentru a elimina eficient celulele canceroase, terapia cu TRAIL trebuie administrată de mai multe ori pe zi, ceea ce, nu numai că este incomod, dar creşte şi riscul de efecte secundare nedorite.
„Anterior, am constatat că anumite forţe mecanice, cum ar fi stresul de forfecare a fluidelor (FSS), ar putea amplifica efectele anticancerigene ale TRAIL printr-un influx de calciu şi activarea unei proteine numite Piezo1 care a declanşat moartea celulară”, explică King.
Cu toate acestea, FSS nu este aplicabil clinic pentru tumorile solide, deoarece este prezent numai în sistemele circulator şi limfatic şi, prin urmare, este eficient numai împotriva celulelor tumorale circulante, care sunt adesea observate în stadiile ulterioare ale malignităţii.
„Domeniul este încă lipsit de o abordare clinică directă şi eficientă care să combine aplicarea forţei mecanice cu TRAIL solubil ca terapie localizată pentru a trata eficient tumorile primare de prostată înainte ca acestea să metastazeze în diferite regiuni din corp, ceea ce ne-a determinat să întreprindem acest studiu preclinic pentru a examina dacă FUS ar putea fi un candidat bun pentru a fi dezvoltat într-o terapie combinată pentru cancerul de prostată”, a precizat King.
FUS de intensitate scăzută acţionează împreună (sinergic) cu TRAIL pentru a reduce tumorile de prostată în laborator
Folosind linii celulare de cancer de prostată, cercetătorii au efectuat mai multe experimente pentru a rafina şi optimiza mai mulţi parametri operaţionali ai FUS in vitro.
Obiectivul lor iniţial a fost să se asigure că celulele sănătoase din apropiere rămân nevătămate de forţele mecanice de forfecare.
Apoi, ei au constatat că terapia combinată a FUS şi TRAIL a fost mult mai eficientă în reducerea numărului de celule canceroase şi a dimensiunii tumorilor decât monoterapiile FUS sau TRAIL, susţinând ideea că acţiunea sinergică a TRAIL şi a activării Piezo1 mediată de FUS este esenţială pentru obţinerea unei reduceri maxime a tumorilor.
„Acest studiu fundamental oferă informaţii preclinice care pot fi utilizate pentru a dezvolta o nouă terapie combinată pentru cancerul de prostată”, a declarat King.
Potrivit cercetătorului aceste constatări oferă numeroase alte căi noi de utilizare a mecanoterapiei în medicină şi are implicaţii de anvergură în ceea ce priveşte modul în care FUS şi alte terapii mecanice pot fi combinate cu terapia proteică cu molecule mici şi cu alte medicamente pentru a trata eficient diverse tipuri de cancer cu mai puţine efecte adverse în viitor.
