Cancerul pancreatic reprogramează celulele nervoase pentru a-şi alimenta creşterea, dar blocarea acestor conexiuni poate reduce tumorile şi creşte eficacitatea tratamentului. În cadrul experimentelor, cercetătorii au constatat că blocarea funcţiei nervoase nu numai că încetineşte progresia tumorii, dar face şi ca celulele canceroase să răspundă mai bine la anumite tratamente de chimioterapie şi imunoterapie.
Cancerul pancreatic este strâns legat de sistemul nervos, potrivit cercetătorilor de la Centrul german de cercetare a cancerului (DKFZ) şi de la Institutul Heidelberg pentru tehnologia celulelor stem şi medicina experimentală (HI-STEM).
Studiul lor recent, publicat în revista Nature, arată că tumorile pancreatice reprogramează în mod activ neuronii pentru a-şi susţine creşterea.
Cercetătorii au constatat că pentru a-şi stimula creşterea şi a suprima sistemul imunitar, cancerul pancreatic reprogramează celulele nervoase din apropiere, influenţând în acelaşi timp şi alte celule care susţin tumora.
În modelele de şoareci, tăierea conexiunilor nervoase nu numai că a încetinit creşterea tumorii, dar a şi sporit eficacitatea chimioterapiei şi a imunoterapiei.
În ultimii ani, oamenii de ştiinţă au observat interacţiuni între cancer şi sistemul nervos în aproape toate tipurile de tumori studiate, constatând adesea că aceste interacţiuni ajută la creşterea şi supravieţuirea tumorilor.
Cancerul pancreatic, în special, este înconjurat de o reţea densă de nervi. Cu toate acestea, doar fibrele nervoase se extind în interiorul tumorii, în timp ce corpurile principale ale celulelor nervoase rămân în ganglioni îndepărtaţi, centrele de control ale sistemului nervos periferic. Până în prezent, interacţiunile moleculare exacte dintre aceşti nervi şi celulele canceroase au rămas neclare.
Folosind o metodă nou dezvoltată, o echipă condusă de Andreas Trumpp, de la DKFZ, şi HI-STEM, a reuşit acum pentru prima dată să examineze molecular celulele nervoase atât în ţesutul sănătos, cât şi în cancerul pancreatic la şoareci.
Cancerul pancreatic reprogramează celulele nervoase
În tumorile pancreatice, nervii sunt extrem de bine ramificaţi şi în contact cu majoritatea celulelor tumorale. Prin analiza moleculară detaliată a neuronilor individuali din tumoră, cercetătorii au descoperit că celulele cancerului pancreatic reprogramează activitatea genică a nervilor în beneficiul lor. Activitatea multor gene este crescută sau atenuată, rezultând o semnătură specifică tumorii.
Mai mult, chiar şi după îndepărtarea chirurgicală a tumorii primare, sistemul nervos tumoral şi-a păstrat proprietăţile de promovare a cancerului: atunci când oamenii de ştiinţă au reimplantat celule de cancer pancreatic în animalele care au suferit intervenţii chirurgicale, tumorile secundare rezultate au fost de două ori mai mari decât cele ale şoarecilor cărora li s-au transplantat celule de cancer pancreatic pentru prima dată.
În plus faţă de interacţiunea lor directă cu celulele canceroase, celulele nervoase influenţează în special fibroblastele tumorii (CAF - fibroblaste asociate cancerului), care constituie o mare parte din masa tumorală. De asemenea, acestea sunt stimulate să crească şi contribuie semnificativ la suprimarea apărării imunitare în mediul tumoral.
Tăierea conexiunilor nervoase duce la micşorarea tumorilor
Atunci când conexiunile nervilor simpatici la pancreas au fost tăiate chirurgical sau distruse cu neurotoxine speciale, creşterea tumorală a fost inhibată semnificativ.
În acelaşi timp, activitatea genelor care favorizează creşterea în celulele canceroase, precum şi în CAF, a scăzut. În CAF, cercetătorii au observat o creştere semnificativă a activităţii genelor pro-inflamatorii după distrugerea nervilor.
„Aparent, conexiunile neuronale din cancerul pancreatic suprimă activitatea proinflamatorie a fibroblastelor, inhibând astfel apărarea împotriva cancerului de către celulele imunitare”, explică Vera Thiel, primul autor al lucrării, într-un comunicat.
Tăierea conexiunuilor nervoase creşte eficienţa imunoterapiilor
Dacă întreruperea conexiunilor nervoase are aparent un efect inflamator, adică activează sistemul imunitar, acest lucru ar putea creşte eficacitatea unei imunoterapii cu aşa-numiţii inhibitori ai punctelor de control (ICI). Medicamentele din acest grup, metaforic vorbind, eliberează „frânele” sistemului imunitar. Cu toate acestea, ele nu pot combate singure carcinoamele pancreatice: tumorile sunt considerate imunologic „reci”, ceea ce înseamnă că celulele T importante din punct de vedere terapeutic pur şi simplu nu pot ajunge la tumoră.
Atunci când cercetătorii au blocat conexiunea neuronală la tumora pancreatică într-un model de şoarece folosind o neurotoxină ţintită, tumora a redevenit sensibilă la inhibitorul de punct de control nivolumab, iar masa tumorii s-a redus la o şesime din masa animalelor de control.
„Prin blocarea conexiunilor nervoase, am reuşit să transformăm o tumoră rece din punct de vedere imunologic într-una sensibilă la imunoterapie”, spune Simon Renders, de asemenea prim autor al publicaţiei, rezumând rezultatul.
Secţionarea conexiunilor nervoase plus chimioterapie: efect sinergic
Medicamentul nab-paclitaxel este o componentă a chimioterapiei standard pentru cancerul pancreatic. Pe lângă inhibarea diviziunii celulare, acesta afectează şi nervii senzoriali, motiv pentru care neuropatia periferică este unul dintre efectele secundare severe cunoscute ale acestui agent.
Echipa a arătat că, sub cicluri repetate de nab-paclitaxel, fibrele nervoase senzoriale din tumoră au scăzut drastic. Masa tumorală a scăzut, de asemenea, aşa cum era de aşteptat. Efectul asupra nervilor senzitivi pare să facă parte din eficacitatea medicamentului împotriva cancerului pancreatic. Cu toate acestea, fibrele nervoase rămase şi-au păstrat activitatea genei de promovare a cancerului chiar şi sub tratament.
Dar ce se întâmplă atunci când tumora este complet izolată de conexiunile sale neuronale? Cercetătorii au realizat acest lucru prin tratarea şoarecilor cu nab-paclitaxel (pentru a bloca nervii senzoriali) şi o neurotoxină pentru a opri neuronii simpatici. Această combinaţie a avut un efect sinergic şi a redus masa tumorală cu mai mult de 90%.
„Rezultatul subliniază faptul că ambele tipuri de celule nervoase au relevanţă funcţională pentru creşterea tumorală”, explică Vera Thiel.
Blocarea completă a comunicării dintre nervi şi tumoră în combinaţie cu chimioterapia şi inhibitorii punctului de control imunitar este o abordare promiţătoare pentru combaterea mai eficientă a cancerului pancreatic în viitor., spun cercetătorii
De exemplu, este imaginabil să se reducă dimensiunea tumorilor într-o asemenea măsură încât acestea să devină ulterior rezecabile, rezumă Trumpp.
Echipa sa, împreună cu medici de la Spitalul Universitar Heidelberg, planifică deja studii clinice timpurii pentru a testa această strategie la pacienţii cu cancer pancreatic.
De ce este necesară cercetarea pe şoareci pentru acest proiect de cercetare
Pentru a investiga care tipuri diferite de nervi periferici influenţează dezvoltarea cancerului pancreatic, sistemul nervos complet dezvoltat al unui organism intact este esenţial.
În plus, scopul cercetării a fost de a examina interacţiunea dintre sistemul nervos şi tumoră ca o ţintă potenţială pentru noi abordări terapeutice.
Pentru a descoperi posibile sinergii cu propriul sistem de apărare al organismului, este necesar, de asemenea, sistemul imunitar cu toate componentele sale.
Ambele nu pot fi reproduse în sisteme de cultură de celule sau organe.
Mai întâi, tumoara pancreatică a unui şoarece este făcută transparentă cu ajutorul diferitelor substanţe chimice. Apoi, reţeaua densă de structuri neuronale care inervează tumora şi contribuie la creşterea acesteia este vizualizată cu ajutorul microscopiei de fluorescenţă cu fascicul de lumină
