Cancerul pancreatic este unul dintre cele mai agresive forme de neoplazie, cu o rată foarte scăzută de supravieţuire la cinci ani, de doar 10%. Unul dintre motivele pentru care acest cancer este atât de agresiv ţine de ţesutul care-l înconjoară, care hrăneşte tumora şi o apără de medicamente, au constatat noile cercetări.
Un studiu internaţional condus de cercetători de la Hospital del Mar Research Institute, IIBB-CSIC-IDIBAPS, Mayo Clinic, Instituto de Biología y Medicina Experimental (CONICET, Argentina) şi CaixaResearch Institute a identificat o funcţie necunoscută anterior a proteinei Galectina-1 în nucleii fibroblastelor, funcţie ce contribuie esenţial la comportamentul agresiv al cancerului pancreatic.
Potrivit cunoştinţelor de până acum, fibroblastele erau cunoscute ca secretând Galectina-1, o proteină cu efecte pro-tumorale - care favorizează dezvoltarea, creşterea sau răspândirea unei tumori.
Studiul actual demonstrează că Galectina-1 este localizată şi în nucleul acestor celule, unde reglează expresia genică prin mecanisme epigenetice, fără a modifica secvenţa ADN. Printre genele reglate se numără oncogena KRAS, genă considerată un factor esenţial în proliferarea şi agresivitatea tumorală, fiind implicată în tumorile pancreatice prin mutaţii prezente în circa 90% dintre pacienţi.
Echipa de cercetare a demonstrat că inhibarea Galectinei-1 intracelulare în fibroblaste, precum şi a genei KRAS, duce la dezactivarea acestor celule de sprijin şi întrerupe comunicarea pro-tumorală. Se propune astfel dezvoltarea unor inhibitori duali, care să acţioneze atât extracelular, cât şi intracelular, pentru a bloca efectele multiple ale Galectinei-1, inclusiv în formarea de noi vase de sânge şi rezistenţa la imunoterapie.
Un factor major al agresivităţii cancerului pancreatic este microambientul tumoral (stroma), care constituie cea mai mare parte a masei tumorale şi este compus dintr-o reţea de proteine şi celule non-tumorale, în special fibroblastele, care contribuie semnificativ la proliferarea cancerului şi la rezistenţa la tratamente.
„Stroma este considerată un element-cheie în caracterul agresiv al cancerului pancreatic, deoarece interacţionează cu celulele tumorale, le protejează şi împiedică acţiunea medicamentelor. În plus, celulele stromale, în special fibroblastele, produc substanţe care susţin creşterea şi răspândirea celulelor canceroase”, explică dr. Pilar Navarro, de la Cancer Molecular Targets Research Group şi Hospital del Mar Research Institute - IIBB-CSIC-IDIBAPS.
Adenocarcinom macrochistic al capului pancreasului. Imagine CT axială cu substanţă de contrast, administrată intravenos. Sursa: Domeniul Public.
Elaborarea de noi strategii terapeutice
Echipa care a realizat studiul identificase anterior rolul proeminent al Galectinei-1 în cancerul pancreatic. Cu toate acestea, funcţiile recent descoperite ale acestei proteine deschid noi perspective pentru dezvoltarea unor strategii inovatoare de combatere a acestui tip de tumori.
„Până acum, eforturile s-au concentrat pe inhibarea Galectinei-1 secretate de stroma care înconjoară tumora. Acum ştim că este necesar să blocăm şi proteina localizată în nucleii fibroblastelor”, explică dr. Neus Martínez-Bosch, cercetător la Hospital del Mar Research Institute.
„Trebuie să identificăm noi inhibitori care să acţioneze în interiorul fibroblastelor, nu doar asupra proteinei pe care acestea o secretă”, adaugă ea.
Pentru realizarea studiului, cercetătorii au utilizat probe de ţesut provenite de la pacienţi cu cancer pancreatic, ceea ce le-a permis să analizeze prezenţa şi funcţia Galectinei-1 în nucleii fibroblastelor.
De asemenea, ei au efectuat experimente in vitro cu linii celulare de fibroblaste umane, în care au investigat efectele inhibării atât a Galectinei-1, cât şi ale genei KRAS, observând dezactivarea fibroblastelor şi întreruperea cooperării lor cu celulele tumorale.
Dr. Judith Vinaixa, cercetătoare la acelaşi institut şi autoarea principală a studiului, subliniază importanţa acestor rezultate: „Am confirmat rolul esenţial al Galectinei-1 în nucleul fibroblastelor, unde reglează expresia mai multor gene-cheie pentru comportamentul celular”.
Următoarele etape de cercetare vor implica explorarea unor combinaţii terapeutice care să inhibe Galectina-1, atât extracelular cât şi intracelular.
„Această proteină este implicată şi în procese importante precum formarea vaselor de sânge şi rezistenţa la imunoterapie. Prin urmare, această strategie devine cu atât mai relevantă, având în vedere efectele sale antitumorale multiple”, au concluzionat cercetătorii în studiul publicat în revista PNAS.
La studiu au contribuit şi specialişti de la Pathology Department at Hospital del Mar, precum şi cercetători din cadrul Cancer Area of CIBER (CIBERONC).
