În ciuda progreselor înregistrate în tratamentul cancerului în ultimii ani, ratele de supravieţuire la cinci ani pentru leucemia mieloidă acută (LMA) rămân scăzute, la doar 30% în medie, conform Institutului Naţional al Cancerului.
Factorii determinanţi care intervin în dezvoltarea LMA sunt diverşi şi diferiţi. Un obiectiv de lungă durată pentru oamenii de ştiinţă din acest domeniu este găsirea unui singur medicament care să poată trata toate tipurile de leucemie.
O echipă condusă de oamenii de ştiinţă de la Centrul de Ştiinţe ale Sănătăţii din cadrul Universităţii Texas, din San Antonio, (UT Health San Antonio) este mai aproape ca niciodată de acest obiectiv prin descoperirea modului în care o anumită proteină din nucleul celular, componenta subnucleară 1 (PSPC1), contribuie la progresia LMA.
„Tratamentul tradiţional al LMA este regimul de chimioterapie „3+7”. Dar LMA este foarte diversă, cu peste 70 de mutaţii cunoscute care conduc canceruli. Chiar şi terapiile ţintite, cum ar fi inhibitorii IDH, pot trata doar un subset mic de pacienţi cu LMA. Având în vedere această diversitate, avem nevoie de o ţintă farmaceutică uniformă, unică, pentru a trata eficient LMA”, a declarat unul dintre principalii cercetători ai studiului, Mingjiang Xu, profesor la departamentul de medicină moleculară din cadrul facultăţii de medicină şi specialist în oncologie la centrul medical de cancer din cadrul UT Health, într-un comunicat.
Echipa şi-a publicat rezultatele online, în revista Cell Stem Cell.
Cum alimentează PSPC1 cancerul de sânge
LMA este un cancer agresiv al sângelui care îşi are originea în măduva osoasă şi despre care se ştie că afectează diferenţierea celulelor mieloide, ceea ce duce la supraproducţia de celule imature. Acest cancer inhibă formarea normală a celulelor sanguine şi compromite sistemul imunitar.
Tratamentul de succes al LMA este complicat din mai multe motive, spune prof. Xu.
Aproximativ o treime dintre pacienţi nu răspund la chimioterapie şi aproximativ jumătate dintre pacienţii care au obţinut remise vor recidiva. În plus, LMA prezintă mutaţii multiple, adesea două sau mai multe în fiecare celulă canceroasă. Tratamentele de precizie pot viza o mutaţie, dar nu pot fi eficiente în cazul altor mutaţii.
PSPC1 este una dintre cele trei proteine din componenta subnucleară - structuri subţiri din interiorul nucleului celular despre care se crede că reglează activitatea genelor prin prinderea şi eliberarea moleculelor de ARN.
Cercetările privind tumorile solide arată că suprareglarea PSPC1 este un factor puternic de metastazare în multe tipuri de cancer. Suprareglarea acestei proteine este mai mare în LMA decât în orice alt tip de cancer.
Echipa de cercetare a investigat rolul PSPC1 în LMA folosind atât celule umane cu cancer, cât şi modele de şoareci. Ei au descoperit că PSPC1 nu este necesară pentru formarea celulelor sanguine normale, dar este esenţială pentru dezvoltarea LMA.
În modelele de şoareci în care PSPC1 a fost diminuat, progresia LMA a fost semnificativ întârziată, iar ratele de supravieţuire s-au îmbunătăţit. Fără PSPC1, diferenţierea celulelor mieloide s-a reluat, oprind efectiv progresia cancerului.
Acest lucru sugerează că PSPC1 joacă un rol cheie în menţinerea caracteristicilor LMA. Atunci când a fost testat pe modele de şoareci cu diferite tipuri de LMA, inhibarea PSPC1 a restabilit diferenţierea celulară şi a oprit progresia leucemiei în fiecare dintre modele.
„PSPC1 merge la regiuni specifice ale cromatinei şi reglează importante gene pro-leucemice printr-un mecanism non-canonic. (n.r. Reglarea genetică „non-canonică” se referă la mecanisme alternative care sunt mai puţin frecvente sau nu sunt bine cunoscute). Atunci când PSPC1 este eliminat, nu mai poate promova aceste gene leucemice, ducând la diferenţierea şi apoptoza - moarte celulară - celulelor LMA. Am constatat, de asemenea, că PSPC1 reglează singură programul de transcripţie a genelor leucemice constând din multe gene cheie care cauzează leucemie”, a precizat prof. Xu.
Rolul concurent al factorilor de transcripţie
Mecanismul din spatele rolului oncogenic al PSPC1 a fost dezvăluit prin interacţiunea sa cu PU.1, un factor de transcripţie esenţial pentru dezvoltarea celulelor sanguine şi imunitare. Această interacţiune a activat gene de promovare a tumorilor, inclusiv NDC1, o genă care nu a fost implicată anterior în LMA.
„PSPC1 şi factorul de transcripţie PU.1 lucrează împreună pentru a conduce programul de transcripţie leucemică. Acest mecanism de bază face din PSPC1 o nouă ţintă terapeutică”, indică prof. Xu.
Ce se întâmplă cu LMA fără PSPC1?
Experimentele ulterioare au arătat că eliminarea PSPC1 a dus la reducerea expresiei genelor asociate LMA, la creşterea diferenţierii mieloide şi la scăderea creşterii celulelor canceroase. În mod important, oprirea genei PSPC1 nu a avut efecte negative asupra formării celulelor sanguine normale.
„Ţintirea PSPC1 ar putea oferi o nouă cale pentru tratamentul LMA”, a precizat prof. Xu. „Prin întreruperea legării sale cu cromatina şi a interacţiunii cu PU.1, am putea fi capabili să restabilim diferenţierea mieloidă normală şi să inhibăm creşterea cancerului”, a mai precizat cercetătorul.
Dincolo de leucemie
Pe lângă LMA, PSPC1 a fost identificată în 21 de linii celulare diferite de cancer, în principal în tumorile solide, unde supraexprimarea sa contribuie la progresia bolii. Acest lucru ridică posibilitatea ca terapiile care vizează PSPC1 să poată avea aplicaţii mai largi în oncologie.
Cercetătorii explorează acum tehnici de inhibare selectivă a PSPC1 în celulele canceroase, păstrând în acelaşi timp funcţia sa în celulele normale.
„Am folosit şoareci fără PSPC1 pentru a demonstra că inhibarea PSPC1 nu este toxică - animalele erau complet normale chiar şi după ce am eliminat PSPC1 şi le-am observat timp de peste doi ani. Acest lucru face din PSPC1 o ţintă farmaceutică şi mai atractivă, deoarece o putem lovi puternic în LMA fără să ne facem griji cu privire la efectele adverse severe”, a completat prof. Xu.
Cercetătorul lucrează în prezent cu medicul Daohong Zhou, specialist în biochimie şi biologie structurală, şi directorul Centrului pentru descoperirea de medicamente inovatoare de la Universitatea Texas, pentru a începe testarea potenţialilor candidaţi la medicamente care pot inhiba PSPC1.
Dezvoltarea inhibitorilor sau a degradanţilor PSPC1 va avea un impact uriaş nu numai asupra LMA, ci şi asupra tumorilor solide precum cancerul pulmonar şi de prostată, prin prevenirea metastazelor, spun cercetătorii.
