Celulele senescente alimentează procesul de îmbătrânire a organismului, iar oamenii de ştiinţă dezvoltă tratamente pentru a le anihila
La spitalul de cercetare pentru copii St Jude din Memphis, Statele Unite, este în curs de desfăşurare un studiu clinic neobişnuit care, dacă va avea succes, ar putea avea ramificaţii mai largi pentru domeniul vast al bolilor cronice legate de vârstă.
La prima vedere, supravieţuitorii cancerului pediatric pot părea o populaţie neobişnuită pentru studiul îmbătrânirii, dar, după cum explică dr. Greg Armstrong, cercetător principal al studiului, „ştim acum că aceştia reprezintă un grup de persoane care îmbătrânesc neobişnuit de repede".
Pentru că, deşi chimioterapiile şi radioterapiile moderne au devenit din ce în ce mai eficiente în vindecarea cancerelor infantile, acest lucru are un cost mare, din cauza impactului coroziv al acestor tratamente asupra organismului acestor copii, lucru care devine mai evident atunci când aceştia ajung la vârsta mijlocie.
„Dintre aceşti copii, 85% îşi vor învinge cancerul, dar este o victorie cu un cost”, spune Armstrong. „Ştim că aceşti copii vor avea o durată de viaţă mai scurtă. Ei mor adesea tineri din cauza unor boli cronice precum bolile de inimă, AVC (accidente vasculare cerebrale) sau cancere secundare care apar mult mai devreme”.
În urmă cu aproximativ un deceniu, oamenii de ştiinţă au descoperit că acest lucru se datorează faptului că pacienţii oncologici pediatrici îmbătrânesc mult mai repede decât vârsta lor cronologică.
În special, acest lucru se reflectă nu doar în biologia lor, ci şi în fragilitatea fizică. Atunci când dr. Kirsten Ness, fizioterapeut şi epidemiolog la spitalul St Jude, a evaluat un grup de supravieţuitori de cancerului în copilărie cu vârste cuprinse între 24 şi 41 de ani, a observat că, în ceea ce priveşte funcţia cardiacă, flexibilitatea, capacitatea respiratorie şi amplitudinea mişcărilor, aceştia semănau cu oameni cu zeci de ani mai în vârstă.
„Am arătat că, la 30 de ani, aceşti pacienţii au o fragilitate fiziologică care seamănă cu cea a oamenilor de 70-80 de ani şi care se agravează în timp”, spune Ness citat de The Guardian.
Cauza care stă la baza acestei situaţii este senescenţa, o stare în care celulele încetează să se mai dividă în mod normal, ci pur şi simplu persistă, refuzând să moară. Din cauza acestei calităţi, celulele senescente au fost uneori descrise ca „celule zombie” şi sunt considerate în prezent ca o forţă motrice şi o reflectare a îmbătrânirii. De-a lungul vieţii, corpul uman suferă daune din ce în ce mai mari care, la rândul lor, fac ca multe dintre celulele din organism, distribuite în tot corpul, să devină mai susceptibile de a deveni senescente.
În cazul supravieţuitorilor cancerului în copilărie, se pare că tratamentele radicale la care au fost supuşi la o vârstă fragedă îi lasă cu o populaţie anormal de mare de celule senescente, care în mod normal s-ar acumula în decenii.
Cercetătorii explică faptul că acest lucru determină pierderea funcţiilor şi riscul de îmbolnăvire, şi nu numai pentru că celulele senescente încetează să mai funcţioneze aşa cum ar face-o în mod normal. De asemenea, celulele senescente generează un flux de molecule inflamatorii, cunoscut sub numele de fenotip secretor asociat senescenţei (SASP). „Dacă ne uităm la datele de la supravieţuitorii cancerului din copilărie, putem vedea că au această inflamaţie de grad scăzut”, spune dr. Ness. „Şi astfel nu se simt bine, nu se mişcă bine”.
În ultimul deceniu, interesul a crescut constant pentru o clasă de medicamente cunoscute sub denumirea de senolitice, numite astfel deoarece s-au dovedit capabile să elimine celulele senescente la şoareci prin dezactivarea anumitor căi, determinându-le să se autodistrugă.
Unul dintre cele mai bine studiate senolitice este de fapt un medicament de chimioterapie numit dasatinib, în timp ce altele includ substanţele chimice naturale quercetin şi fisetin, care se găsesc în diferite fructe şi legume.
Acum, dr. Armstrong conduce un studiu cu 50-60 de supravieţuitori ai cancerului în copilărie cu semne de fragilitate, împreună cu markeri sanguini care indică o cantitate semnificativă de senescenţă. În vârstă medie de aproximativ 40 de ani, participanţii vor primi doze orale fie de dasatinib şi quercetină, fie de fisetină, pentru a vedea dacă acestea le pot îmbunătăţi funcţia fizică pe parcursul a şase luni. Aceste persoane vor fi apoi urmărite la fiecare cinci ani pentru a evalua dacă acest tratament poate contribui la prelungirea speranţei lor de viaţă.
Pentru cercetătorii din domeniul îmbătrânirii din întreaga lume, aceste date reprezintă un prim pas timid spre a indica dacă senoliticele ar putea fi utilizate într-o zi ca modalitate de prelungire a duratei de viaţă sănătoase la toţi adulţii în vârstă.
La conferinţa British Society for Research on Ageing (Societatea Britanică pentru Cercetarea Îmbătrânirii) din septembrie, dr. Johannes Grillari, director al Institutului Ludwig Boltzmann de traumatologie din Viena, a discutat despre viitorul senoliticelor în faţa unui public de gerontologi.
După cum a explicat Grillari, în timp ce oamenii de ştiinţă continuă să evalueze profilul de siguranţă pe termen lung al acestor medicamente, acestea vor fi utilizate în principal în studiile efectuate pe pacienţii cu boli avansate, unde acumularea de celule senescente este considerată a fi un factor care contribuie semnificativ.
„Totul ţine de raportul risc-beneficiu, iar dacă vremi să le administrăm unor persoane sănătoase, atunci riscul trebuie să fie aproape de zero”, a declarat ulterior dr. Grillari pentru Observer. Dar promisiunea este că aceste celule par să fie un numitor comun în toate bolile asociate vârstei care au fost analizate vreodată: boli cardiovasculare, boli neurodegenerative, boli musculo-scheletice, fibroză pulmonară, boli renale cronice, iar dacă se folosesc senolitice, se observă că inflamaţia dispare şi capacitatea de regenerare a ţesutului înconjurător este restabilită - cel puţin la şoareci
Pe baza a zeci de studii preclinice în care rozătoarele au fost manipulate pentru a dezvolta diverse boli cronice înainte de a fi vindecate, senoliticele încep acum să ajungă la oameni.
Datele de până acum sunt limitate, dar sunt în curs de desfăşurare studii clinice pentru a vedea dacă dasatinib şi quercetina pot modula progresia bolii la pacienţii aflaţi în stadiile incipiente ale bolii Alzheimer, în timp ce aceeaşi combinaţie s-a dovedit anterior că ameliorează unele disfuncţii fizice la persoanele cu boli pulmonare cronice.
Dr. Greg Armstrong de la spitalul de cercetare pentru copii St Jude din Memphis conduce un studiu care speră să prelungească speranţa de viaţă a supravieţuitorilor cancerului la copii.
Grillari - care este, de asemenea, co-fondator al Rockfish Bio, o companie care a dezvoltat propriul senolitic - speră acum să lanseze studii în alte stări de boală, precum şi să utilizeze senoliticul companiei pentru a încerca să întinerească organele de la donatori mai în vârstă. În timp ce orientările din prezent spun că nu există o limită de vârstă pentru a deveni donator de organe, cercetările au arătat anterior că primitorii de organe donate de persoanele de peste 60 de ani tind să aibă rezultate mai slabe, deoarece este mai probabil ca organul să aibă leziuni existente, în timp ce rata de respingere este, de asemenea, mult mai mare.
„A existat un studiu în anii 2000 care a arătat că, cu cât există mai multe celule senescente într-un organ uman transplantat, cu atât rezultatul transplantului este mai rău”, spune dr. Grillari. Deoarece celulele senescente sunt pro-inflamatorii, ele atacă sistemul imunitar al primitorilor şi par să atace mai frecvent organul donatorului. Speranţa este că senoliticele pot ajuta, deoarece organele de transplant renal, de exemplu, sunt atât de rare, a mai explicat medicul.
Toate aceste studii vor furniza mai multe date privind siguranţa şi eficacitatea diferitelor senolitice, în timp ce multe altele continuă să se concentreze asupra potenţialului lor beneficiu la persoanele relativ tinere cu boli avansate.
Agenţiile guvernamentale olandeze finanţează un studiu în cadrul căruia medicamentele dasatinib şi quercetină vor fi oferite pacienţilor cu vârste cuprinse între 18 şi 65 de ani cu diagnosticul de boala hepatică steatotica asociată disfuncţiei metabolice (MASLD), cunoscută anterior sub numele de boala ficatului gras non-alcoolic (NAFLD), o boală cronică legată de alimentaţie în care se crede că celulele senescente provoacă fibroză sau cicatrizare în întregul organ, afectând capacitatea acestuia de a funcţiona. Potrivit dr. Stijn Meijnikman, medic gastroenterolog şi hepatolog care conduce studiul, speranţa este că eliminarea acestor celule va permite ficatului să se repare.
