Un vaccin experimental, bazat pe tehnologia cu ARN mesager (ARNm), a indus o activitate imună susţinută într-un grup mic de pacienţi cu cancer pancreatic, într-un studiu clinic de fază iniţială.
Cercetătorii de la Centrul de cancer Memorial Sloan Kettering, din New York, au dezvoltat vaccinuri cu ARN neoantigen care generează celule imune de tipul T CD8+ funcţionale de lungă durată la pacienţii cu adenocarcinom ductal pancreatic (PDAC), întârziind potenţial recidiva bolii.
PDAC este un cancer letal cu opţiuni limitate de tratament şi o încărcătură mutaţională scăzută. Celulele imune T apără organismul prin distrugerea agenţilor patogeni externi dăunători şi a celulelor cu mutaţii din organism, cum ar fi cancerul.
Mutaţiile din celulele tumorale pot crea neoantigeni, proteine noi care nu sunt prezente în celulele normale. Identificarea acestora (prin intermediul moleculelor MHC) alertează celulele T că celula tumorală nu mai face parte din organismul normal. Gradul scăzut de mutaţii din PDAC produce puţini neoantigeni, ceea ce face ca tumorile să fie greu de distins de celulele T de celulele proprii din organism.
Vaccinurile tradiţionale împotriva cancerului au avut dificultăţi în a produce răspunsuri durabile ale celulelor T specifice tumorii. Acest studiu a urmărit să determine dacă un vaccin neoantigen ARN ar putea induce celule T funcţionale pe termen lung care să se coreleze cu întârzierea recurenţei (recidivei) PDAC.
În studiul de fază I, publicat în revista Nature, echipa a evaluat efectele autogene cevumeran (BNT122, RO7198457), un vaccin ARNm-lipoplex (un lipoplex este definit ca un purtător lipidic nonviral de ADN) individualizat care codifică până la 20 de neoantigeni, combinat cu chirurgia, atezolizumab şi chimioterapia (mFOLFIRINOX).
Şaisprezece pacienţi cu PDAC rezecabil au primit cevumeran autogen după operaţie şi o singură doză de atezolizumab, urmată de 12 cicluri de chimioterapie FOLFIRINOX modificat şi o doză booster de vaccin. Cercetătorii au evaluat răspunsurile celulelor T induse de vaccin utilizând teste ELISpot IFNγ ex vivo, secvenţierea receptorilor celulelor T (TCR) şi analize longitudinale ale sângelui şi ţesuturilor pe parcursul unei urmăriri medii de 3,2 ani.
Opt dintre cei şaisprezece pacienţi vaccinaţi au dezvoltat răspunsuri puternice ale celulelor T CD8+ specifice neoantigenului după vaccinare. Aceşti pacienţi, denumiţi respondenţi, au prezentat mai puţine recidive ale cancerului în timpul perioadei de studiu.
Nu a putut fi determinat un timp mediu până la recidivă pentru respondenţi, deoarece majoritatea nu au recidivat până la sfârşitul studiului. Rezultatele de supravieţuire extrem de favorabile ale respondenţilor au fost comparate cu o medie de 13,4 luni în cazul nerespondenţilor.
„Cele mai recente date din studiul de fază 1 sunt încurajatoare”, a declarat dr. Vinod Balachandran, cercetător principal al studiului, într-un comunicat. „Ele sugerează că acest vaccin terapeutic experimental cu ARNm poate mobiliza celulele T antitumorale care pot recunoaşte cancerele pancreatice ca fiind străine, potenţial ani după vaccinare”.
CloneTrack, un instrument bazat pe secvenţiere, a identificat 79 de clone de celule T CD8+ induse de vaccin la respondenţi. Clonele induse în timpul dozelor de iniţiere au atins expansiunea maximă după şase sau mai puţine doze, cu o expansiune medie de 100 de ori.
Clonele de celule T CD8+ induse prin vaccin au demonstrat o persistenţă pe termen lung, cu o durată medie de viaţă proiectată de 7,7 ani după stimulare. Un procent de 86% dintre clone au persistat la frecvenţe substanţiale timp de aproximativ 3 ani post-vaccinare. Aproximativ 20% din aceste clone ar putea persista timp de decenii, putând supravieţui gazdei, spun cercetătorii.
Celulele T induse de vaccin au trecut de la stadiul proliferativ la cel efector şi s-au stabilizat ca celule de tip memorie rezidentă tisulară (de tip TRM), păstrând funcţiile citotoxice timp de ani de zile. Celulele T CD8+ persistente au menţinut funcţia efectoare specifică neoantigenului la o nouă provocare in vitro, chiar şi până la 3,6 ani după vaccinare.
Tumorile de la pacienţii care au recidivat au prezentat o pierdere selectivă a clonelor de cancer vizate de vaccin, indicând necesitatea de a aborda eterogenitatea tumorală şi mecanismele de scăpare clonală.
Potenţialul vaccinurilor neoantigenice adjuvante ARNm-lipoplex de a induce o imunitate durabilă şi funcţională (după intervenţia chirurgicală) într-unul dintre cele mai rezistente cancere la tratament a fost clar stabilit (pentru un studiu de fază I), cu aplicaţii potenţiale la cancere în afara PDAC, scriu cercetătorii.
Ei precizează că, în continuare, sunt necesare studii mai ample pentru confirmarea eficacităţii şi continuarea cercetărilor privind creşterea ratelor de răspuns şi reducerea evadării clonale.
