Un studiu clinic efectuat pe 32 de pacienţi cu adrenoleucodistrofie cerebrală a arătat că, după şase ani, majoritatea nu mai prezentau dizabilităţi majore. Adrenoleucodistrofia este o afecţiune genetică în care organismul nu este capabil să descompună unii acizi graşi, determinându-i să se acumuleze în creier, glandele suprarenale şi sistemul nervos, afectând funcţia lor corectă. Studiile clinice au arătat că cea mai frecventă cauză a adrenoleucodistrofiei este legată de o anomalie a cromozomului X şi că bărbaţii sunt mai predispuşi să o aibă, deşi femeile pot fi purtătorii bolii sau o pot avea în forma sa mai uşoară.
Adrenoleucodistrofia cerebrală (CALD) este o boală cerebrală genetică progresivă rară, care se manifestă în principal la băieţii tineri, cauzând pierderea funcţiilor neurologice şi ducând, în cele din urmă, la deces precoce.
Un grup de crcetători de la spitalul Massachusetts General, spitaluld e pediatrie Boston Children's, din Statele Unite, a arătat într-un studiu că, la şase ani după tratamentul cu prima terapie genică aprobată pentru CALD, 94 % dintre pacienţi nu au înregistrat niciun declin al funcţionării neurologice, iar peste 80 % dintre aceştia nu au suferit niciun handicap major.
Constatările, publicate miercuri în două articole din revista New England Journal of Medicine - NEJM, descriu rezultatele pe termen lung la cei trataţi cu terapia genică eli-cel, subliniind în acelaşi timp preocupările legate de siguranţă privind apariţia cancerelor de sânge după tratament.
„Adrenoleucodistrofia cerebrală este o boală devastatoare a creierului care loveşte copiii în perioada de vârf a dezvoltării lor”, a declarat dr. Florian Eichler, directorul Clinicii de Leucodistrofie din cadrul Departamentului de Neurologie de la spitalul Massachusetts General, primul autor al articolului privind rezultatele pe termen lung, şi profesor de neurologie la facultatea de medicină a universităţii Harvard, într-un comunicat.
„Când am început iniţial să tratez pacienţii cu CALD, 80% au venit în clinica noastră în pragul decesuluii, iar acum raportul s-a inversat. Sărbătorim cu prudenţă faptul că am reuşit să stabilizăm această boală neurologică şi să le redăm acestor băieţi o viaţă împlinită, dar această bucurie este atenuată de faptul că vedem malignitate într-un subset al acestor pacienţi. Acesta este un aspect pe care încercăm în mod activ să îl înţelegem şi să îl abordăm”, a indicat medicul.
În 2022, Administraţia americană pentru Alimente şi Medicamente a aprobat prima terapie genică pentru CALD, Skysona elivaldogene autotemcel (eli-cel), care a fost evaluată clinic de cercetătorii de la spitalele Mass General şi Boston Children's .
În noul studiu, 32 de băieţi cu vârste cuprinse între 3 şi 13 ani cu CALD în stadiu incipient au primit eli-cel ca parte a studiului ALD-102, care a fost sponsorizat de compania care a dezvoltat terapia, bluebirdbio.
CALD este cauzată de mutaţiile genei ABCD1 care duce la acumularea de acizi graşi cu lanţ foarte lung în creier şi măduva spinării. Boala apare de obicei la băieţii cu vârste cuprinse între 3 şi 12 ani.
Eli-cel adaugă copii funcţionale ale genei ABCD1 în celulele stem ale pacientului pentru a ajuta la producerea unei proteine necesare descompunerii acizilor graşi cu lanţ lung.
Printr-o singură injecţie, se livrează o copie funcţională a genei ABCD1, care opreşte evoluţia bolii prin producţia susţinută a proteinei ALD, deficitară în cazul acestor pacienţi
Terapia utilizează un vector lentiviral Lenti-D pentru a adăuga o copie sănătoasă a genei ABCD1, care este defectă la cei cu CALD, la celulele stem din sânge care au fost îndepărtate de la pacient pentru această modificare genetică.
Celulele stem modificate genetic sunt apoi reintroduse pacientului prin intermediul unui transplant autolog de celule stem hematopoietice (HSCT). Utilizarea propriilor celule ale pacientului reduce substanţial riscul de boală a grefei împotriva gazdei - un risc prezentat de alte forme de tratament.
În cadrul studiului ALD-102, un pacient a dezvoltat o afecţiune cunoscută sub numele de sindrom mielodisplazic (SMD) cu exces de blastocite, o malignitate hematologică care pare să fi fost declanşată de vectorul lentiviral Lenti-D utilizat pentru administrarea terapiei genice.
Într-un al doilea studiu, mai recent, al terapiei eli-cel (ALD-104), şase din 35 de pacienţi au dezvoltat o afecţiune hematologică malignă (SMD la cinci pacienţi şi leucemie mieloidă acută la unul care pare a fi, de asemenea, cauzată de vector.
Aceste rezultate au fost raportate într-o a doua lucrare publicată în acelaşi volum al revistei NEJM.
Protocolul celui de-al doilea studiu, ALD-104, diferă de primul prin faptul că utilizează un medicament de chimioterapie diferit în timpul HSCT (fludarabină în loc de cytoxan) şi alte modificări care ar fi putut contribui la creşterea aparentă a riscului de leucemie în acest al doilea studiu.
„Studiul nostru privind leucemiile în această afecţiune serveşte ca un pas esenţial pentru evaluarea riscurilor asociate terapiei cu celule eli şi tehnologiei vectorului lentiviral”, a precizat dr. Christine Duncan, director medical de cercetare şi dezvoltare clinică în cadrul programului de terapie genică de la spitalul Boston Children's şi primul autor al celui de-al doilea raport.
„Deşi rezultatele generale ale studiului sunt optimiste, sperăm să ne extindem cercetarea pentru a informa urmărirea viitoare, pentru a oferi familiilor care se confruntă cu o boală devastatoare mai multe informaţii şi opţiuni”, a adăugat ea.
Cercetătorii vor continua să studieze cauzele potenţiale ale malignităţii hematologice, care sunt complexe şi nu sunt încă pe deplin elucidate.
Îmbunătăţirea vectorilor lentivirali şi rafinarea regimurilor HSCT pentru CALD sunt o prioritate ridicată.
Cu screening-ul nou-născutului pentru adrenoleucodistrofie care îmbunătăţeşte posibilitatea de detectare precoce a CALD, pot exista oportunităţi extinse de a identifica pacienţii care ar putea beneficia de terapia genică, în special cei care nu au donatori compatibili pentru HSCT alogeneic.
„Atât în calitate de clinician, cât şi de cercetător principal, este cu adevărat inspiraţional să fim martorii progreselor semnificative pe care le-am făcut în ultimul deceniu în lupta împotriva CALD”, a adăugat dr. David A. Williams, şeful diviziei de hematologie/oncologie de la spitalul Boston Children's.
„În timp ce riscurile asociate cu terapia genică şi tehnologia vectorilor sunt reale, progresele pe care le-am făcut oferă o sursă de speranţă pentru familiile care se confruntă cu opţiuni limitate. Fiecare progres ne aduce mai aproape de răspunsurile de care aceste familii au nevoie cu disperare. Angajamentul nostru de a rafina şi de a îmbunătăţi siguranţa vectorului prin cercetare continuă rămâne neclintit, deoarece lucrăm neobosit pentru a asigura siguranţa şi eficacitatea pe termen lung a tratamentelor de terapie genică pentru această boală devastatoare. Aceste eforturi includ mai mulţi cercetători din întreaga lume şi sunt în curs de desfăşurare”, a mai precizat medicul.
